低频重复经颅磁刺激联合认知训练对脑卒中后认知障碍患者甲状腺激素水平及认知功能的影响

马将 李红 张俊 赵青青 史万英 黄力平 吕士英 周帅

脑卒中后常遗留不同程度的功能障碍，其中脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)在我国的患病率高达80.97%[1]，并且严重影响患者的整体功能恢复。另外，脑卒中常导致机体内分泌紊乱[2]，其中以脂代谢紊乱为主。脑卒中发生后尽早检测患者的内分泌功能，尽早发现脂代谢紊乱并进行早期治疗，有利于脑卒中患者的功能恢复，提高患者的认知功能[3]。研究显示血清甲状腺激素水平与认知障碍有关，血清甲状腺激素水平降低会增加脑卒中患者罹患认知障碍的风险[4]，因此提高血清甲状腺激素水平可能有益于改善PSCI患者的认知功能。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[5]是一种无创、无痛的神经调控技术，通过脉冲磁场作用于大脑皮层产生感应电流，能够调节神经细胞兴奋性以及突触可塑性。以往研究显示，rTMS对脑卒中后记忆、语言、视空间能力等认知领域障碍具有较好的效果[6-9]，但大多数研究都集中在高频rTMS对PSCI的影响，而关于低频rTMS对PSCI影响的研究较少，且治疗参数不统一，有待进一步的探究。Ren等[10]对有记忆减退的健康老年人进行2周的rTMS刺激，发现rTMS 能够调节正常老年人体内的脂代谢。而目前关于rTMS对脑卒中患者脂代谢的影响尚不清楚，需要进一步的探索。因此，本研究以PSCI患者为研究对象，通过低频rTMS作用于健侧DLPFC，评估患者认知功能，并检测甲状腺激素水平，观察低频rTMS对PSCI患者认知功能及甲状腺激素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年12月在石家庄市人民医院住院康复治疗且符合纳入标准的80例PSCI患者为研究对象，按照随机数字表法将入组患者随机分为治疗组和对照组，每组40例。研究过程中，治疗组中脱落3例，余37例，中途病情加重转科1例，中途不愿继续治疗退出2例；对照组中脱落2例，余38例，不愿配合完成研究1例，中途不愿继续治疗退出1例。2组患者在性别比、年龄、卒中类型、卒中病程、受教育年限、既往史、MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者均自愿签署知情同意书，且经石家庄市人民医院伦理委员会批准(审批号：2020034)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 纳入、排除与脱落标准

1.2.1 纳入标准：①符合1995年全国第四届脑血管病会议制订的脑卒中诊断标准，同时经 CT 或 MRI 证实；②首次发病，发病前认知正常；③ 30岁<年龄≤75岁，右利手；④脑卒中恢复期(14 d≤病程≤6个月)；⑤经蒙特利尔认知量表(montreal cognitive assessment,MoCA)评分<26 分。

1.2.2 排除标准：①存在心、肺、肝、肾等重要脏器严重损害；②颅内有金属植入物或安装有心脏支架；③有严重听视力障碍及失语不能配合；④既往存在癫痫病史；⑤患有精神类疾病或情绪不稳定者；⑥既往存在甲状腺疾病史；⑦痴呆患者。

1.2.3 脱落标准：①不能配合完成整个试验；②不能配合完成所有测试；③其他原因导致中途退出试验。

1.3 治疗方法 2组患者均给予相同的常规康复治疗，治疗组患者在此基础上给予rTMS治疗，对照组患者在此基础上给予相同刺激参数的假rTMS治疗。

1.3.1 对照组：针对患者入院时的临床基础疾病，给予药物二级预防、常规康复训练、认知训练及rTMS假刺激治疗。询问患者及其家属预期康复目标并结合实际康复评定情况制订相应的训练方案，并在治疗过程中根据患者的恢复情况进行适当的调整，包括抗痉挛体位、偏瘫肢体训练、日常生活活动能力训练以及理疗等。认知训练由专业的康复治疗师制订相应的认知功能训练方案。以下任务根据患者实际情况进行针对性训练，1次/d，40 min/次，5 d/周，共4周。具体包括：注意力训练、记忆力训练、计算力训练、定向力训练、视空间结构能力训练、语言能力训练、执行功能训练、抽象思维能力。假rTMS刺激治疗与rTMS治疗不同之处为线圈平面与患者头皮表面垂直90°放置。

1.3.2 治疗组：在常规药物二级预防、常规康复训练、认知训练基础上给予rTMS治疗，利用M100-Uitimate型号的经颅磁刺激仪(深圳英智科技有限公司)，采用“8”字型线圈，线圈平面与患者头皮相切放置；在治疗开始前，先测定患者的运动阈值(motor threshold,MT)，记录电极和参考电极贴于拇短展肌上，地线置于手腕处，利用经颅磁刺激仪定位帽选择大脑皮质上肢运动皮质区(M1区)并刺激，调节刺激强度同时观察产生诱发电位的波幅，以10次刺激中≥5次诱发电位的波幅>50 μV时的最小刺激强度为MT[9]。刺激参数如下：刺激部位为健侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，按照国际脑电记录系统定位在F3/F4点，线圈中心与患者头皮表面相切，刺激频率为1 Hz，刺激强度为 90%MT，刺激时间为20 s，间隔时间为3 s，刺激50个序列，共1 000脉冲；刺激20 min/d，1次/d，5 d/周，共治疗4周。选择安静舒适的房间，提前告知患者rTMS的基本原理及相关注意事项。让患者取舒适体位并保持放松，避免移动，每次标记刺激部位，增加刺激部位的准确性。

1.4 评估方法 在治疗开始前及治疗4周后由同一名专业康复医师对所有患者进行评估，该医师仅进行量表评估，不了解分组情况。

1.4.1 认知功能 MoCA量表在MMSE的基础上进行了改进，增加了对视空间与执行功能方面的评估，具有较好的敏感度。包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构、抽象思维、计算力和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，受教育年限≤12年时加1分，≥26分为认知功能正常[11]。

1.4.2 临床血液学指标检测:提前告知患者采血事宜，并取得知情同意。所有患者在治疗开始前1 d和治疗结束后1 d清晨空腹抽血，抽取静脉血10 ml放入促凝真空管，送至检验科进行统一检测。采用化学发光免疫分析法测定甲状腺激素五项：T3(Triiodothyronine,T3)、甲状腺素(Thyroxine,T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(Free Triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(Free Thyroxine,FT4)、TSH。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清甲状腺激素水平比较 治疗前，2组患者血清T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周后，治疗组患者血清T3、TSH 水平均高于治疗前及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后血清甲状腺激素水平比较 [M(Q25，Q75)]

2.2 2组患者治疗前后MoCA评分比较 治疗前，2组患者MoCA总分及各子项目评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，治疗组患者MoCA总分及各子项目评分均高于治疗前(P<0.05)；对照组患者MoCA总分及语言能力、延迟回忆、定向力评分均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。且治疗4周后，治疗组患者MoCA总分及注意力、延迟回忆评分均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后MoCA评分比较 分,[M(Q25，Q75)]

3 讨论

TMS是通过磁脉冲穿透颅骨到达大脑皮层，在脑组织中通过电磁感应原理产生电流，调节神经元放电[12]。连续发出的多个TMS脉冲称为rTMS，通过将刺激信号以重复的方式进行叠加。依据刺激频率不同，将rTMS分为高频rTMS(>1 Hz)和低频 rTMS(≤1 Hz)，高频rTMS能够提高大脑皮层的兴奋性，低频rTMS能够降低大脑皮层的兴奋性[13,14]。背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)参与多种不同认知任务的加工控制[15]，并且与其他脑区存在密切联系，同时也是rTMS作用于大脑皮层易到达的脑区，因此较多关于rTMS对认知功能影响的研究都集中在此区域。Willams等[16]研究发现对DLPFC的直接刺激可能会调节注意网络的作用。

本研究选择PSCI患者为研究对象，给予患者健侧DLPFC部位1Hz、90%MT的rTMS治疗4周，结果发现PSCI患者的MoCA总分、注意力、延迟回忆评分显著高于治疗前及对照组，表明低频rTMS能够改善PSCI患者的认知功能。“大脑半球间抑制理论”[17]认为，左右大脑半球间保持着一种竞争性抑制平衡模式，当脑卒中造成一侧大脑半球损伤时平衡模式被打破，健侧大脑半球兴奋性增强，对患侧大脑半球的抑制加强；而患侧大脑半球兴奋性降低，对健侧大脑半球的抑制减弱，失衡的竞争性抑制模式会进一步阻碍患者的功能恢复。因此，利用rTMS调节两侧大脑半球兴奋性，重新构建左右大脑半球间竞争性抑制平衡模式，有利于脑卒中患者的认知功能恢复。“认知储备”[18]是近几年来提出用于解释脑卒中认知恢复的新概念。“大脑储备”可以调节脑卒中导致的病理/损伤与临床表现之间的平衡。“认知储备”具备神经储备和补偿两个特征，能够利用、优化或增强先前存在的有效认知处理策略，在神经病理/损伤时最大化功能，增强神经可塑性。Luo等[19]通过检测经过rTMS治疗的果蝇神经元的电生理特性，发现rTMS能够调节钙通道电流密度、兴奋性突触后电位，增加神经可塑性。因此，rTMS能够调节脑卒中患者的认知储备，促进认知功能恢复。目前关于rTMS改善认知功能可能的机制还包括：调节钙离子通道，加快离子交换效率，增加突触之间传递效能，促进突触的可塑性变化[20]，提高整体认知功能；调节刺激部位局部及远隔区域的大脑兴奋性，促进细胞间信号传递，促进神经递质的释放，增加传递受体的活性，增强脑区功能连接[21]；加快大脑皮层脑血流速度，调节脑血流量，加速大脑物质代谢，清除有害物质及代谢废物[22]；抑制凋亡相关蛋白表达，减少细胞凋亡，促进大脑损伤区域神经网络的重组[23]等。

甲状腺激素在调节代谢率和耗氧量以及调节能量平衡方面都是必不可少的[24]。急性脑卒中后甲状腺激素会发生应激反应及神经保护性机制，其中最常出现的现象是“低T3综合征”[25]。脑卒中发生后机体通过自身调节内分泌功能，降低T3以减少机体耗氧量和代谢率从而利于损伤部位的修复[26]。研究显示随着脑卒中患者病情的恢复，血清甲状腺激素水平有升高的趋势，但是不同个体恢复程度存在一定的差异。本研究发现患者体内血清T3、TSH水平较治疗前升高。相似的研究结果还有，George等[27]对10位健康成年人前额叶皮质进行rTMS治疗，结果发现血清TSH水平升高。Kitos等[28]对20例抑郁症患者于右侧DLPFC给予1 Hz的rTMS治疗，治疗3周共12次，治疗前后评估患者的抑郁状况并检测患者的血清FT3、FT4、TSH水平，结果发现经过治疗后患者的抑郁状况有所改善，患者的血清TSH水平升高。以上研究结果表明rTMS能够升高正常老年人和抑郁症患者血清TSH水平。

甲状腺功能障碍与认知障碍之间的关系已经得到证实，亚临床甲状腺功能障碍也可能与认知障碍有关。一项Meta分析纳入了11篇文献的16 805名参与者，平均随访时间为44.4个月，结果发现亚临床甲状腺功能亢进能增加患痴呆的风险[29]。Chen等[30]纳入314名缺血性脑卒中患者，入院时24 h内检测甲状腺激素水平，1个月后通过MMSE量表评估认知功能，结果发现缺血性脑卒中患者急性期的低T3综合征与PSCI的患病率较高有关。Mao等[31]在急性脑梗死患者入院时检测血液学指标，并间隔3个月随访患者的认知功能，随访1年，结果显示入院时的血清T3水平能够预测PSCI的发生及其进展。Farbood等[32]通过动物治疗发现，给予阿尔茨海默病模型小鼠海马注射T3治疗后，阿尔茨海默病模型小鼠的记忆功能得到改善，这一结果表明升高T3水平有利于认知功能的改善。基于此，可以推测升高PSCI患者血清甲状腺激素水平可能会促进认知功能的改善。Kito等[28]利用1Hz低频rTMS治疗顽固性抑郁患者3周，发现治疗后血清TSH升高，并推测TSH的升高可能是影响到了HPT轴。rTMS不仅能刺激局部脑区的神经细胞变化，还能引起远隔大脑区域的细胞兴奋性变化，其中包括颞叶、中脑、丘脑等[33]。rTMS通过脉冲磁场产生感应电流作用于大脑皮层，能够引起脑区局部或远隔区域的细胞功能改变，促进解剖功能区之间的连接[34]。前额叶皮质和下丘脑之间关系密切，增加内侧丘脑的兴奋性能够增加认知任务[35]。在本研究中发现经过4周的rTMS治疗后PSCI患者认知功能改善的同时也发现血清TSH、T3水平升高。推测rTMS可能是通过作用于健侧DLPFC将刺激信号间接传递到下丘脑从而影响HPT轴的活性，进而影响甲状腺激素及外周血脂水平，同时改善患者的认知功能。以后的研究，本课题组将利用功能性磁共振成像技术进一步证实额叶与下丘脑之间的关系，为该研究的推测提供客观的证据。