前列腺素E1联合氢溴酸山莨菪碱治疗缺血性糖尿病足的临床效果观察

徐艳荣，尚宏博，秦晓丽

糖尿病足是糖尿病常见、严重并发症之一，发病率约占糖尿病总数的15%，其中约22%的患者面临截肢，且病死率可达11%[1]。糖尿病足的发病原因及机制复杂，以缺血性糖尿病足(ischemia diabetic foot, IDF)最为常见，占比约75%，具有难以治愈的特点[2]。目前，临床对IDF尚缺乏特效针对性治疗方案，多强调在控制代谢的基础上使用抗血小板、抗凝及扩血管药物治疗，以缓解肢体疼痛、促进创面愈合、改善生活质量及降低截肢风险为主要治疗目标[3]。前列腺素E1属于扩血管药物，是当前治疗糖尿病下肢动脉病变最主要的药物，但在缓解疼痛及促进溃疡愈合方面的作用并不理想[4]。氢溴酸山莨菪碱是能够阻断M胆碱受体的抗胆碱药物，具有改善微循环、镇痛等作用。部分研究发现，氢溴酸山莨菪碱能够促进糖尿病足患者的疼痛缓解及溃疡愈合[5]。本研究使用前列腺素E1联合氢溴酸山莨菪碱治疗IDF，以期为本病的临床治疗提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月—2020年10月在我院接受保守治疗的IDF患者为研究对象，共入选132例。按照治疗方法不同分为观察组与对照组，每组66例。两组的性别、年龄、糖尿病病程、IDF病程、Wagner分级、侧别及并发症情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所有入选患者自愿且知情，均签署知情同意书；本研究获得医院医学伦理委员会审核并批准通过。

表1 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组的一般资料比较

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①符合《糖尿病足规范化诊疗手册》[6]对IDF的诊断标准，经病史结合CT血管造影、数字减影血管造影等检查确诊；②Wagner分级为1～3级；③患侧踝肱指数(ABI)≥0.5；④无糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒等；⑤年龄45～75岁。

1.2.2排除标准：①病情严重，不宜接受保守治疗或预计保守治疗无效，具有明确外科手术指征者；②神经变性、骨质变性、肌腱变性等所致糖尿病足；③合并原发性周围血管疾病者，如主动脉夹层、动脉瘤、静脉血栓形成、下肢静脉曲张等；④合并脑出血或具有出血倾向者；⑤合并严重心、脑、肝、肺等脏器功能障碍者；⑥合并精神、神经疾病等不宜开展临床试验者；⑦妊娠期或产褥期妇女。

1.3治疗方法

1.3.1基础治疗：两组均给予常规治疗，包括糖尿病及IDF相关健康教育，鼓励改善生活方式(戒烟、抬高患肢、适当限制足部活动等)，针对高血压、高脂血症给予降压、调脂治疗，合并营养不良者给予营养支持，维持血清白蛋白>35 g/L。参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]给予严格降糖治疗，控制空腹血糖为4.6～8.5 mmol/L，餐后2 h血糖为7.2～13.4 mmol/L。无禁忌证情况下，口服阿司匹林75～100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d抗凝治疗；心房颤动高危或合并心房颤动者，给予利伐沙班2.5 mg口服，2/d。

1.3.2创面治疗：创面每日采用过氧化氢、0.9%氯化钠注射液序贯冲洗，清除创面坏死组织，给予胰岛素8 U+庆大霉素80 mg+0.9%氯化钠注射液20 ml混匀后局部湿敷，加盖凡士林纱布，以绷带包扎，定期换药。对于溃疡、坏疽或有脓性分泌物者，先予以广谱抗生素及抗厌氧菌药物治疗，获得细菌培养及药敏试验结果后改为敏感抗生素治疗。

1.3.3对照组：在上述治疗基础上，对照组给予前列腺素E1脂微球制剂前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司，生产批号：180502，规格：1 ml∶5 μg)10 μg加入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注，1/d，用药14～21 d后序贯给予贝前列素钠片(深圳万乐药业有限公司，生产批号：180601，规格：20 μg)20～40 μg口服，2～3/d。治疗8周后评价疗效。

1.3.4观察组：在对照组的基础上，观察组联合氢溴酸山莨菪碱注射液(成都第一制药有限公司，生产批号：180602，规格：1 ml∶20 mg)10 mg经股动脉加压灌注，隔日1次，15 d后改为局部湿敷(与胰岛素及庆大霉素等混合)。治疗8周后评价疗效。

1.4观察指标

1.4.1创面观察：观察并记录创面肉芽组织开始出现时间，即创面分泌物减少，创面平浅且呈鲜红色，肉眼可见细颗粒状组织生长；分别于治疗前及治疗2、8周后，采用数码相机拍摄创面照片，采用version 1.46 NIH Image医学图像分析软件分析并计算红肿范围及创面面积。

1.4.2血流动力学参数：治疗前及治疗8周后，采用multi/super Dopplex Ⅱ超声多普勒血流探测仪(英国Huntleigh Healthcare，探头频率8 MHz)测定足背动脉血管内径、血流量、搏动指数(PI)；测量踝动脉压和肱动脉压，计算ABI=踝动脉压/肱动脉压，ABI正常值为≥0.97。

1.4.3血液指标：治疗前及治疗8周后，空腹8～10 h，于次日清晨采集空腹静脉血3.0 ml，室温静置30 min后，3000 r/min离心15 min，分离上清液，置于-20℃冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮素-1(ET-1)和血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)。

1.4.4临床评分：治疗前及治疗8周后，采用数字疼痛评分法(NPRS)[8]评价患者静息疼痛情况，总分0～10分，0分为无痛，10分为剧痛，得分越高则疼痛的程度越严重。采用糖尿病患者生存质量特异性量表(DSQL)[9]评价患者的生存质量，量表涉及生理、心理、社会、治疗4个方面共27个条目，单个条目按Likert 5级评价得分为1～5分，总分27～135分，得分越高表示生存质量越低。量表评分半信度系数为0.91。

1.4.5安全性评价：记录两组治疗期间不良反应发生情况，常规测定肝肾功能指标评价安全性。

1.5临床疗效评价标准 ①临床治愈：创面完全愈合，静息痛、间歇性跛行等症状完全消失，肤色、皮肤温度恢复正常，足背动脉搏动及彩色多普勒检查血量恢复正常；②显效：创面缩小≥1/2，有新生肉芽出现，分泌物明显减少，临床症状明显减轻，肤色及皮肤温度接近正常，足背动脉搏动、彩色多普勒检查血量明显改善；③有效：创面缩小<1/2，疼痛等自觉症状有所好转，但肤色、皮肤温度、足背动脉搏动等情况改善不明显，仍需继续治疗；④无效：创面无变化甚至扩大，分泌物无明显减少甚至增多，肤色、皮肤温度、足背动脉搏动等情况无改善甚至加重。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组的临床疗效比较[例(%)]

2.2治疗前后红肿范围及创面面积比较 观察组创面肉芽出现时间为(8.15±1.03)d，对照组为(11.02±1.49)d；观察组创面肉芽出现时间短于对照组(P<0.01)。治疗前，两组的红肿范围及创面面积比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2和8周后，两组红肿范围及创面面积均较治疗前减小，且观察组小于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组治疗前后红肿范围及创面面积比较

2.3治疗前后足背动脉血流动力学参数比较 治疗前，两组足背动脉血管内径、血流量、PI及ABI比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组足背动脉血管内径、血流量、PI及ABI均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组治疗前后足背动脉血流动力学参数比较

2.4治疗前后IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比较 治疗前，两组血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组治疗前后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1比较

2.5治疗前后NPRS及DSQL评分比较 治疗前，两组NPRS及DSQL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NPRS及DSQL评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表6。

2.6安全性评价 两组治疗后肝肾功能未见明显变化。用药期间仅对照组发生低血糖1例，其余患者均未见与治疗明显相关的不良反应。

表6 采用不同方法治疗缺血性糖尿病足两组治疗前后NPRS及DSQL评分比较分)

3 讨论

糖尿病足的发病机制较为复杂，目前主要认同缺血病变、神经病变、局部感染3种学说，而物理或机械性刺激是其发生的主要启动因素[10]。IDF是最为常见的糖尿病足类型，IDF又可由血管动脉粥样硬化所致血流量降低、创面血管生成减少两种途径诱发，而上述两种途径均与血管内皮损伤、凝血机制亢进和抗凝机制低下、血液流变学异常、血小板聚集与黏附等关系密切[11]。因此，在常规内科治疗的基础上，使用抗凝、扩血管药物是遏制IDF溃疡及坏死、降低截肢风险的有效手段。

本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，提示观察组治疗方案能够更好地提高IDF疗效。另外，治疗2、8周后，两组的红肿范围及创面面积均较治疗前减小，而观察组小于对照组，说明前列腺素E1联合氢溴酸山莨菪碱治疗能够更好地促进IDF患者创面愈合。前列腺素E1可抑制去甲肾上腺素的释放，调节平滑肌细胞的钙离子平衡，起到舒张平滑肌的作用。同时，前列腺素E1还可激活血小板膜的腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷生成，并抑制血栓素的释放，发挥扩血管和抑制血小板黏附、聚集的作用，可改善微循环状态[12]。前列腺素E1脂微球载体制剂能够有效减少前列腺素E1被肺灭活，较常规前列腺素E1粉针剂具有更高的血药浓度，可更好地改善疼痛、感觉异常等症状[13]。氢溴酸山莨菪碱具有改善微循环作用，其抗乙酰胆碱作用可有效舒张血管，还可调节血管张力，激活并增强微动脉的自律运动，增加组织血液灌注量，减少缺血性损伤[14]。同时，其还可解聚附壁和聚集的血细胞、血小板，抑制血小板聚集和血栓素的合成，降低血液黏度，减少微血栓。此外，氢溴酸山莨菪碱还可清除氧自由基，抑制细胞氧化损伤，从而缓解水肿，对于IDF患者而言，山莨菪碱可降低微血管通透性，减轻实质细胞损伤及渗出[15]。本研究采用经股动脉穿刺给药可获得较高的血药浓度，且药效持久，充分促进患肢侧支循环的建立；序贯局部湿敷更有利于促进创面局部微循环的改善及肉芽组织生长，抑制创面渗出并促进愈合，故观察组的创面肉芽出现时间较对照组明显缩短。

血流动力学异常是IDF主要的病理特征之一，其中ABI是评价动脉硬化程度的敏感指标，也是诊断IDF的重要指标[16]。文献报道证实，IDF患者存在不同的足背动脉血管病变，主要表现为管腔狭窄、管壁硬化、血流充盈度降低、血流速度减缓等[17]。本研究结果显示，两组治疗后足背动脉血管内径、血流量、PI及ABI较治疗前均有不同程度的升高，而观察组明显优于对照组，提示前列腺素E1联合氢溴酸山莨菪碱治疗IDF能够有效扩张足背动脉，改善血流动力学和下肢血液循环，这对缓解患者的动脉硬化、促进创面愈合具有积极意义。IL-6及TNF-α均被证实与胰岛素抵抗、血管病变密切相关，二者过表达均可刺激大量炎性细胞因子释放而延迟创面愈合，参与IDF的发生及发展[18]。ET-1是一种调节血管收缩及血管重塑的重要因子，其高表达是血管内皮损伤、血液高凝、微血栓形成的危险因素[19]。VCAM-1是免疫球蛋白的超家族成员之一，可结合白细胞表面的整合素而诱导白细胞在内皮细胞表面黏附、聚集并形成微栓子，导致血管阻塞，被证实为糖尿病足的独立危险因素[20]。持续糖代谢紊乱、炎症、感染、微血管病变等相互影响、相互作用，导致血细胞理化特性改变，增加血小板聚集、黏附及微血栓形成，加之血管内皮细胞受损等，导致肢端缺血、缺氧、水肿，最终发展为IDF[21]。本研究发现，两组治疗后血清IL-6、TNF-α、VCAM-1、ET-1水平均明显降低，而观察组低于对照组，提示前列腺素E1与氢溴酸山莨菪碱联用能够减轻IDF患者的炎症反应及血管内皮损伤，从而阻滞病变进展，改善临床预后。曾烨等[22]学者认为，氢溴酸山莨菪碱可促进内毒素排出，减轻炎症反应，并提高细胞免疫功能，促进炎症消退，从而促进糖尿病足患者的创面愈合，本研究结论与之基本一致。本研究还显示，观察组治疗后NPRS、DSQL评分降低较对照组更为明显，证实前列腺素E1与氢溴酸山莨菪碱联用更有利于减轻IDF相关性疼痛，改善生活质量，这也是防治IDF的主要目标之一。

综上所述，前列腺素E1联合氢溴酸山莨菪碱治疗IDF具有良好效果，可发挥抗凝、抗炎、保护血管内皮功能等多重作用，并促进创面愈合，减轻IDF相关性疼痛，提高患者的生活质量，且用药安全性良好。但本研究只选取了IDF患者，缺乏对神经性及其他因素所致糖尿病足的观察，且样本量及临床数据有限，未来研究还需收集不同类型糖尿病足病例并丰富检验指标，以补充糖尿病足防治研究数据库。