超声造影肝脏影像报告与数据系统对甲胎蛋白阴性肝细胞癌的诊断价值

王佩华，聂芳，王国娟，王兰，范潇

兰州大学第二医院超声医学中心，甘肃 兰州 730030；*通信作者 聂芳 ery_nief@lzu.edu.cn

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]，在我国发病率居恶性肿瘤第四位，死亡率居第二位[2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的80%～90%，起病隐匿，约70%以上发现时已属于晚期，预后差[3-4]。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是HCC早期筛查的重要血清学肿瘤标志物，但临床上约30%～40%的HCC患者AFP呈阴性[5]，易误诊为其他肝脏肿瘤。因此，早期准确诊断对AFP阴性患者治疗方案的选择及改善预后尤为重要[6]。超声造影（CEUS）可显示肿瘤微血管灌注情况，在HCC早期诊断中具有重要价值。超声造影肝脏影像报告与数据系统（contrast-enhanced ultrasound liver imaging reporting and data system，CEUS LI-RADS）自提出后相关研究多集中在该分类LR-5、LR-M类标准对HCC的诊断效能方面，但对AFP阴性HCC诊断价值的研究较少。本研究拟探讨CEUS LI-RADS对AFP阴性HCC的诊断效能，以期提高对AFP阴性HCC的早期诊断准确率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2018年1月—2020年10月于兰州大学第二医院就诊的HCC高危患者，纳入标准：①具有HCC高危风险因素，包括肝硬化（不含18岁以下先天性或血管性因素所致肝硬化）、慢性乙型病毒肝炎、目前或既往有HCC病史、成人肝移植的供体及受体等[7]；②无超声造影剂（六氟化硫）过敏，无严重心肺功能不全，非妊娠期或哺乳期女性；③CEUS检查前未接受任何治疗；④血清AFP为阴性且均为CEUS检查前后1周内测定结果。排除标准：①无HCC高危风险因素；②CEUS图像不完整或图像质量不佳；③CEUS检查前已行手术切除或消融等治疗。最终纳入108例HCC高危患者，均具有肝病背景，其中慢性乙型肝炎76例（70.4%）、乙肝肝硬化26例（24.1%）、丙肝肝硬化5例（4.5%）、自身免疫性肝硬化1例（0.9%）。其中男85例，女23例，年龄26～82岁，平均（54.5±9.5）岁。共筛查肝局灶性病变112个，最大直径0.7～18.0 cm，平均（4.7±3.6）cm，最终所有病灶除HCC经病理或临床诊断标准证实外，其余病灶均经病理证实。

HCC临床诊断标准[8]：对于肝癌高危患者，当肝内结节直径≤2 cm时，动态增强MRI、动态增强CT、CEUS或普美显增强MRI 4项检查中至少有2项显示“快进快出”的肝癌典型特征或当肝内结节直径＞2 cm时，上述4种影像学中有1项检查显示该典型特征即诊断为HCC。以本院检验科AFP（化学发光法）正常值0～7 ng/ml为依据，AFP＜7 ng/ml为AFP阴性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者在CEUS检查前均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 使用Philips EPIQ 7、Siemens ACUSON Sequoia彩色多普勒超声诊断仪，分别配以凸阵探头C5-1、5C1，频率均为1～5 MHz，于低机械指数模式下进行CEUS。造影剂使用声诺维。患者取平卧位或左侧卧位，常规扫查肝脏，记录病灶的部位、大小、回声等，然后选取病灶最佳切面，将SonoVue加入5.0 ml生理盐水稀释，反复振荡混匀后根据仪器和患者情况抽取1.0～2.0 ml采取团注法注射，在CEUS模式下连续实时动态观察病灶4～6 min并存储图像。

1.3 图像分析 由2名具有5年以上腹部CEUS诊断经验并可独立分析图像进行LI-RADS分类的主治医师采用盲法独立分析，并参照CEUS LI-RADS v2017对每个病灶进行分类。2名观察者仅被告知图像来自有HCC高危风险因素的患者。观察者间诊断意见不一致时，由第3位具有10年以上腹部CEUS诊断经验的副主任医师进行最终分类。

CEUS LI-RADS诊断标准见表1。LR-NC类：图像质量不佳或不完整而不能分类；LR-1类：明确良性，如肝囊肿、典型血管瘤、典型局灶性脂肪沉积或缺失；LR-2类：良性可能性大，直径＜10 mm的实性结节或任意大小的非实性结节造影始终呈等增强和持续2年及以上直径均未增加的LR-3类病灶；LR-3类：中度可疑HCC；LR-4类：HCC可能性大；LR-5类：肯定HCC；LR-M类：可能或肯定为恶性病变，但不一定是HCC；LR-TIV类：明确的静脉内瘤栓[7]。动脉期高增强：整体或部分增强，非环状或周边不连续团状增强。早期廓清为病灶在注射造影剂后＜60 s开始廓清，晚期廓清为≥60 s开始廓清。显著廓清：病灶在注射造影剂后2 min内在声像图上表现为“黑洞”。轻度廓清：病灶较周边肝实质呈低增强，但非“黑洞”表现，≥2 min表现为“黑洞”也为轻度廓清。

表1 CEUS LI-RADS分类诊断标准

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0软件，符合正态分布的计量资料以±s表示，以组织病理学或临床诊断为标准，计算CEUS LI-RADS分类诊断AFP阴性HCC的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及诊断符合率。组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 最终诊断结果 112个病灶最终经病理证实为HCC 32个，经临床标准诊断为HCC 60个。其余20个病灶均经病理证实，分别为血管瘤3个、局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）1个、肝上皮样血管内皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothelioma，HEHE）1个、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）4个、肝转移癌（metastatic liver cancer，MLC）3个、肝原发性黏膜相关淋巴组织（mu-cosa-associated lymphoid tissues，MALT）结外边缘区B细胞淋巴瘤1个。

2.2 CEUS LI-RADS最终分类情况 112个病灶CEUS LI-RADS分类：LR-1、LR-2、LR-3、LR-4、LR-5、LR-M类病灶分别为3个（2.7%）、2个（1.8%）、5个（4.5%）、15个（13.4%）、70个（62.5%）、17个（15.2%），见图1～3。最终LR-1类3个均为血管瘤；LR-2类1个再生结节、1个不典型增生结节；LR-3类1个再生结节、3个不典型增生结节、1个HCC；LR-4类1个不典型增生结节、13个HCC、1个HEHE；LR-5类1个FNH，69个HCC；LR-M类9个HCC、4个ICC、3个MLC、1个MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤。

图1 男，47岁，LR-4类，高分化HCC。肝S8可见一低回声病灶（箭），大小约3.5 cm×2.8 cm，动脉期18 s呈不均匀高增强（A）；门静脉期56 s等增强（B）；延迟期168 s持续等增强，未见明显廓清（C）

2.3 CEUS LI-RADS分类对AFP阴性HCC的诊断价值 LR-3、LR-4、LR-5、LR-M类诊断AFP阴性HCC的阳性预测值分别为20.0%（1/5）、86.7%（13/15）、98.6%（69/70）、52.9%（9/17），见表2。与最终诊断结果对照，LR-3类80%（4/5）为再生结节或不典型增生结节。LR-4类中AFP阴性HCC达86.7%（13/15）。LR-5类诊断AFP阴性HCC阳性预测值高（98.6%，69/70），但敏感度偏低（75%，69/92），若将LR-4类及以上分类作为AFP阴性HCC诊断标准，敏感度明显高于单独应用LR-5类[89.1%（82/92）比75%（69/92），P＜0.05]，且具有更高的诊断符合率[（88.4%（99/112）比78.6%（88/112），P＜0.05]，同时两者阳性预测值差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 LR-3、LR-4、LR-5、LR-M类对AFP阴性HCC的诊断效能（%）

表3 LR-5类、LR-4类及以上分类对AFP阴性HCC的诊断效能比较（%）

图2 女，46岁，LR-5类，高-中分化HCC。肝S6可见一低回声病灶（箭），大小约4.8 cm×3.7 cm，动脉期16 s呈不均匀高增强（A）；门静脉期62 s等增强（B）；延迟期128 s轻度廓清（C）

图3 男，59岁，LR-M类，胃腺癌肝转移。肝左叶可见一低回声结节（箭），大小约1.5 cm×1.1 cm，动脉期23 s呈不均匀环状高增强（A）；21 s达峰（B）；28 s开始廓清（C）

3 讨论

3.1 概述 影像学检查作为最常用的无创监测及诊断方法，在肝癌的检出、定性、分级及治疗中至关重要，多国肝癌诊断指南已将影像学诊断作为临床诊断标准。有研究表明：CEUS对HCC的诊断敏感度和阳性预测值较高[9]，分别为84.4%和89.3%，与普美显增强MRI相似。2016年美国放射学会（American College of Radiology，ACR）在增强CT和MRI LIRADS基础上发布CEUS LI-RADS，并于2017年更新，该分类对肝癌高危人群肝内局灶性病变进行分类，能有效提示病灶为HCC的可能性。既往研究表明，CEUS LI-RADS对肝硬化背景下的肝脏局灶性病变具有很高的诊断价值[10]，但其诊断AFP阴性HCC的价值还需进一步探究。

3.2 CEUS LI-RADS对AFP阴性HCC的诊断效能本研究结果显示，LR-5类诊断AFP阴性HCC的阳性预测值较高，与既往不限制AFP表达情况的相关研究结果并无明显差异[10-11]，但敏感度及诊断符合率偏低。LR-4类对AFP阴性HCC的阳性预测值为86.7%，敏感度仅为14.1%，将LR-4类及以上分类作为标准后诊断敏感度提高，同时阳性预测值及特异度未见明显减低，诊断符合率也得到提高。LR-5类为明确HCC，但是部分HCC门静脉期及延迟期均未见明显廓清而被纳入LR-4类，考虑与病灶分化程度有关[12]，既往有研究表明AFP可反映肿瘤细胞的增殖活性和肿瘤负荷[13]，其水平升高多与肿瘤分化不良相关，因而AFP阴性HCC多分化程度较高，恶性程度较低，癌细胞分化接近于正常肝组织，病灶内仍存在网状内皮细胞及门静脉供血，因此廓清较为缓慢，Feng等[14]研究发现：在无明显廓清的HCC病灶中高分化者占73.7%，提示HCC的廓清行为与病灶细胞分化程度具有一定的相关性。本研究15例LR-4类80%病灶门静脉期及延迟期均表现为未见明显廓清，其中AFP阴性HCC占91.7%，因此对于AFP阴性肝内局灶性病变，当延迟相未出现明显廓清而被纳入LR-4类时，仍需高度怀疑HCC。其余3个LR-4类病灶门静脉期均有晚期轻度廓清，2个最终诊断为HCC，1个最终病理诊断为HEHE，主要原因可能是HEHE恶性潜能在肝血管瘤与血管肉瘤之间，为低中度恶性肿瘤[15]，其血供不丰富，因此动脉期呈不均匀低增强，且该病例具有慢性乙型肝炎背景，肿瘤标志物均为阴性，故纳入LR-4类。另外，本研究LR-5类病灶中1例最终病理诊断为FNH，其原因可能是FNH内无门静脉及中央静脉，其内血流直接引流至肝静脉导致FNH门静脉相造影剂消退呈低增强改变[16]，因此被纳入LR-5类。

LR-M类为明确或可能的非HCC恶性病变，其主要目的是区分ICC等肝脏其他恶性病变及HCC[6]。Terzi等[10]研究发现：LR-M中48%的结节为HCC，本研究LR-M类52.9%（9/17）病灶最终诊断为AFP阴性HCC，与上述结果相似，但由于本研究纳入标准较为严格，纳入LR-M的其他恶性病变较少，致使LR-M中HCC占比相对升高。较低分化HCC生长速度快，新生血管扭曲，门静脉系统加速消退，廓清速度越快，出现廓清的概率越大[12]，因此部分HCC被纳入LR-M类。而在一项针对≤20 mm肝脏局灶性病变研究中LR-M类HCC占75%[17]，明显高于本研究结果，其原因可能是ICC等其他恶性病变恶性程度高、生长速度快、直径明显增大，纳入上述研究的病例较少，从而导致LRM中大部分病灶为HCC，但本研究尚未对不同病灶大小的CEUS LI-RADS进行相关性分析，未来可进一步探究。同时有研究发现：将早期廓清时间调整为＜45 s时，可明显提高LR-M类鉴别HCC与其他恶性肿瘤的敏感度和特异度[18]，有待进一步研究验证。本组1例MALT淋巴瘤的造影表现为动脉期高增强，门静脉早期廓清且延迟期明显廓清，呈现恶性病灶增强模式[19]，符合LR-M类诊断标准。因此，CEUS LI-RADS中LRM类标准能够鉴别AFP阴性HCC与肝脏其他恶性肿瘤，但可能需要更为严格的LR-M标准才能提高诊断敏感度及特异度，其诊断效能仍有待未来进一步研究确认。

LR-3类为HCC中度可疑，但具体概率尚不明确。本研究中LR-3类多为再生结节及不典型增生结节，AFP阴性HCC仅占20.0%（1/5），明显低于相关文献报道[10]，其原因可能为很多LR-3类患者仅选择观察随诊，未进一步治疗，无法获得病理，导致病例数偏少。

3.3 本研究的局限性 ①各组病例数分布不均衡，大多数为LR-5类，其他类别病灶数偏少，可能存在偏倚；②未对各病灶造影参数进行定量分析，未来可使用定量分析软件进一步验证；③未比较AFP阴性HCC与AFP阳性HCC的CEUS LI-RADS分类，今后可进一步研究。

CEUS LI-RADS分类标准对AFP阴性HCC的诊断具有较高的应用价值，特别是以CEUS LR-4类及以上分类作为诊断标准时，具有较高敏感度和诊断符合率，有利于对AFP阴性肝癌高危患者肝内局灶性病变做出早期诊断，为临床医师诊断HCC提供新的思路。