布瓦西坦合成工艺改进

龙明渊，丁丽

(1.浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 上虞 312369；2.天祥域通(上海)质量服务有限公司，上海 200010)

0 引言

布瓦西坦于2016年2月19日被美国食品和药物管理局(FDA)批准[1]，主要用于16岁患者及以上的部分性癫痫发作，辅助治疗伴随或不伴随继发性全身发作[2]。与上一代药物左乙拉西坦相比，布瓦西坦药有相似的化学结构和作用机制，是自2013年以来FDA批准的首个治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。根据国家食品药品监督管理局统计，我国抗癫痫药物市场己获生产批文的品种17个，进口批文的品种7个，国内抗癫痫药物市场稳健发展[3]。布瓦西坦具有高度的亲和力，可选择性的结合突触囊泡蛋白2A(SV2A)，是AED左乙拉西坦的作用位点。SV2A位于突触前膜，参与调解神经递质的释放和囊泡循环，进而维持着突触囊泡的正常功能[4]。AED与SV2A结合可减少兴奋性神经递质的释放，并通过调节脑内兴奋性递质和抑制性递质的平衡达到控制癫痫发作的效果[5]。布瓦西坦的亲和力是左乙拉西坦的15～30倍，使其使用剂量降低约10倍[6]。布瓦西坦作用机制单一，除作用于SV2A外，不具备传统抗癫痫药的药理活性[7]。

本项目产品以对甲苯亚磺酸钠为起始原料，经过偶联、加成环合、开环偶联、开环酰胺化、环合、还原脱羟基、脱甲苯磺酰基制备布瓦西坦粗品，最后精制得到布瓦西坦。该工艺路线原料成本低，工艺安全环保，制备的产品与同类产品相比品质佳、性能优异，市场需求量大，竞争力强。反应路线如图1所示。

图1 布瓦西坦合成路线

1 实验部分

第一步：对甲苯磺酰乙腈(INT-1)制备。向反应釜中加入水、对甲苯亚磺酸钠、氯乙腈，升温，保温反应4.5～5 h。降温后保温搅拌50～60 min，离心、干燥得到对甲苯磺酰乙腈。

第二步：INT-2制备。向反应釜中加入乙醇、INT-1及乙醇钠，室温搅拌，然后滴加环氧氯丙烷，加毕后保温搅拌反应2.5～3 h，再加入水和二氯甲烷搅拌，静置分液，有机相浓缩得油状液体，加入水、氢氧化钠及甲苯，加热至回流，保温反应2～2.5 h，然后降温，分液，有机相中加入浓盐酸、甲苯，加热至回流，保温反应2.5～3 h，降温后分液，收集有机相，有机相加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌20～25 min，静置分液，有机相加入水搅拌，静置分液。收集有机相减压浓缩，加入乙醇，浓缩后再加入异丙醇，升温溶清，缓慢降温析晶，离心干燥得INT-2。

第三步：INT-3制备。反应釜中加入四氢呋喃、碘化亚铜、INT-2，冰浴降温后滴加乙基氯化镁，加完后保温反应30 min。然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再加入甲基叔丁基醚继续搅拌，静置分液，饱和氯化铵水溶液洗有机相，有机相减压浓缩，加入无水乙醇继续浓缩至无液体流出。浓缩液中加入无水乙醇，升温溶清后降温析晶，然后离心、干燥得INT-3。

第四步：INT-4制备。反应釜中依次加入甲醇、甲醇钠和SM4，搅拌均匀后加入INT-3，加热升温，蒸馏除去部分溶剂后保温反应15～16 h，再加入水和乙腈，加热至溶清，缓慢降温析晶，然后离心、干燥得INT-4。

第五步：INT-6制备。反应釜中依次加入INT-4、二氯甲烷和水，再加入TEMPO、溴化钾，分批加入高碘酸钠，保温反应，反应结束后加入三乙胺及水，萃取，有机相用稀盐酸洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，收集有机相，浓缩至干，再用二氯甲烷搅拌溶解，加入三乙基硅烷和三氟乙酸，继续保温反应12～14 h，反应结束后加入二氯甲烷和水，静置分层，收集有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后浓缩有机相，并在加入异丙醇和正庚烷，加热至溶清，缓慢降温析晶，过滤得到湿品，将湿品及乙腈加入反应釜中，升温至溶清，缓慢降温析晶，然后离心、干燥得INT-6。

第六步：INT-7制备。将INT-6及DMF加入至反应釜中，再加入无水醋酸钠和镁粉，升温，缓慢滴加醋酸，滴加完毕后，保温反应，反应结束后冷却至室温，加入乙酸乙酯，搅拌后过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，在减压浓缩得到布瓦西坦粗品(INT-7)。

第七步：API制备(精制)。将异丙醚和INT-7加入至反应釜中，搅拌升温至固体溶解，缓慢降温析晶，离心、干燥得到API。

2 性能检测

2020年11月，本产品通过绍兴市质量技术监督检测院检测(报告编号：(2020)HGB02005)，检测结论为：所检样品，其检验项目均符合标准要求。检测结果如表1所示。

表1 产品性能检测结果

3 结语

(1)本文布瓦西坦的合成以对甲苯亚磺酸钠为起始原料，经过偶联、加成环合、开环偶联、开环酰胺化、环合、还原脱羟基、脱甲苯磺酰基来制备布瓦西坦，该工艺路线原料成本低，产物纯度高。

(2)本文布瓦西坦中间体INT-3，(S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰-二氢呋喃-2-酮)的合成以对甲苯磺酰乙腈为原料，与R-环氧氯丙烷进行加成环合，再与乙基氯化镁开环偶联合成，该工艺路线原料易得，产物收率高。

(3)本文布瓦西坦中间体IV合成过程中，采用有机碱醇钠作为催化剂，使R-环氧氯丙烷与对甲苯磺酰乙腈中的氰基进行加成反应。

(4)本文布瓦西坦中间体IV合成过程中，采用碘化亚铜作为催化剂，使得乙基氯化镁与环丙基进行开环偶联反应。

(5)本文布瓦西坦中间体INT-4，(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺的合成，采用有机碱为催化剂，使得(2S)-氨基丁酰胺盐酸盐上氨基与中间体上的环丁内酯进行开环酰胺化反应。

(6)本文布瓦西坦中间体INT-6，3-甲苯磺酰基布瓦西坦，采用TEMPO作为偶联剂，高碘酸钠作为质子化试剂，有效促进内酰胺的合成，再经过三乙基硅烷和内酰胺环上的羟基形成氧硅烷活性中间体，再经过镁粉还原，脱羟基合成。