中医药从肝论治失眠障碍的用药规律分析*

张译心，刘毅，贾跃进，李菲

1 山西中医药大学 山西晋中 030619

2 山西中医药大学附属医院 山西太原 030024

失眠障碍指难以入睡、睡眠维持困难、早醒及醒后不清醒感，并伴有明显的日间功能障碍的一种睡眠障碍[1]。随着社会的发展，生活习惯转变，人们之间的竞争更加激烈，社会关系愈加复杂，因此压力也随之增大，从而失眠障碍的发病率与日俱增。据流行病学调查显示，中国农村人口中有20%存在失眠障碍，城镇人口可能更多[2]。自新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情爆发以来，人们易处于焦虑、恐慌等负面情绪之中，加之居家隔离状态下作息规律的变化，故更多的人出现了失眠的相关症状[3]。当下，西医应对失眠障碍的药物手段主要是苯二氮卓类及非苯二氮卓类药物，但其应用可致过度镇静、运动失调、认知障碍 和记忆损害，甚至发生反跳性失眠及药物依赖等副作用[4]。而祖国医学治疗疾病擅长从整体考虑，针对失眠辨证论治，多靶点调节睡眠节律且临床安全稳定，因此治疗上有一定的优势。中医学认为，肝主疏泄，条畅一身之气，若情志不遂，郁遏肝气，就会酿生百病，如《丹溪心法》[5]认为：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病，多生于郁。”因此由于情志问题导致的失眠障碍，中医多责之于肝，而失眠障碍的一些证候学研究亦可说明失眠与肝密切相关[6]，故“从肝论治”失眠障碍更符合当下的情况，下文通过基于古今医案云平台V2.2.2的数据挖掘功能，总结从肝论治失眠障碍近十年相关文献中的用药规律，以期为探索更符合当下情况的失眠障碍临床治疗提供一定参考。

资料与方法

1 资料来源及检索

通过计算机检索CNKI、VIP、WanFang三大数据库，主题为从肝论治，关键词为失眠或睡眠障碍或不寐，具体表达式以WanFang为例，主题：“从肝论治”* （关键词：“失眠” + 关键词：“不寐” + 关键词：“睡眠障碍”），起止时间限定为2010年1月1日—2020年4月15日，初步搜集得到近10年的从肝论治失眠障碍的文献，其中CNKI数据库130篇、VIP数据库90篇、WanFang数据库120篇。

2 纳入标准

诊断明确的从肝论治不寐的医者验案、临床试验、临床观察、回顾性研究中治疗方法有效安全，且包括包含各类型外服、内用的中药制剂的单纯中药治疗、中西医联合治疗以及中医药物加辅助手段治疗者。

3 排除标准

①数据库之间重复者；②单纯理论研究；③综述；④动物实验；⑤诊断或疗效不明确及处方不完整者；⑥干预措施不包括中药者（包括单纯使用中成药、西药、针灸、敷贴等中医其他疗法以及行为认知疗法等）；⑦处方相同或同一课题不同文章，取其一。

4 文献筛选

首先通过文献题目及摘要初筛，对不符合纳入标准及符合排除标准者进行排除；若标题及摘要无法判断者，在线阅读全文并二次筛选。为更加准确，这一步由双人各自完成，最后进行核验，有出入则具体查看。

5 名称规范与数据录入

通过最终筛选，一共获得文献126篇，得到处方236首，涉及中药245味，将数据按照模板导入系统，并利用“古今医案云平台V2.2.2”的医案标准化功能并参照2015年版《中国药典》第1版[7]以及第7版《中药学》[8]教材对所筛选出的方剂中所使用的药物进行名称规范。如：“制香附”统一为“香附”，“夜交藤”统一为“首乌藤”，得到标准化数据库，利用其统计模块统计药物四气五味及归经，药物使用频次，并进行组方规律，聚类分析和复杂网络分析等数据挖掘。

结 果

1 药物频次分析

将236首处方中共涉及245味药物，总计应用频数3471次，单味药使用大于50次的有21味药物，其频数和为：1728次，占总频次近半数，其中出现频次最多的前五位分别为柴胡、白芍、酸枣仁、甘草、川芎，见表1。

表1 药物使用频次（频次>50次）

2 药物性味归经分析

对236首处方中所应用的245种药物进行性味归经频次分析，结果以雷达图的形式表示，可知：中药药性主要为：平（1023次）、微寒（736次）、温（649次）、寒（608次），见图1；药味主要为：甘（1694次）、苦（1341次）、辛（1161次），见图2；而这些药物的归经则主要归：肝经、心经、肺经、脾经，分别频次为：1983次，1483次，1135次，1086次，见图3。

图1 药物药性使用频次

图2 药物药味使用频次

图3 药物归经使用频次

3 药物功效分布分析

药物功效频次前10位依次为：疏肝解郁、平抑肝阳、升举阳气、解表退热、清热凉血、清热解毒、清热燥湿、宁心安神、柔肝止痛、养血调经，见图4。

图4 药物功效分布

4 药物关联分析

将236首处方进行药物关联分析，其中置信度设置为不小于0.85，支持度设置为不小于0.15，得到前20位的常用药物组合，并以支持度降序排列，见表2。

表2 药物关联分析

5 药物聚类分析

对236首处方中，频次大于50的21种中药，以距离类型为：欧氏距离；聚类方法为：最长距离法，进行聚类分析。可以将这些药物分为三个聚类组合，分别是：C1.当归、地黄、酸枣仁、茯苓、柴胡、白芍、首乌藤、甘草、川芎；C2.龙骨、远志、白术、炙甘草；C3.石菖蒲、郁金、丹参、钩藤、赤芍、合欢皮，炒栀子、黄芩，见图5。

图5 药物聚类分析

6 药物复杂网络分析

运用大数据分析模块复杂网络分析中的中药-中药关系分析，选择将边权重设置为100，可得核心药物组合，由：柴胡、白芍、甘草、当归、酸枣仁、郁金、茯苓、合欢皮、首乌藤、炒栀子、黄芩、远志、川芎13种药物组成，见图6。

图6 药物复杂网络分析

讨 论

中医对失眠的认识悠久而深刻，《灵枢·口问》载：“人之卫气，日行于阳，夜行于阴，行于阴则阳气在内，阴气在外 日暮在外之阳气将尽，而阴气渐盛，则目瞑而卧。”[9]从生理角度阐述了睡眠的产生机制，并奠定后来“营卫失和，阴阳不交”[10]的失眠总病机。因此失眠障碍的发生主要是由于营卫之气运行失常，睡眠节律发生改变所致，而肝脏与营卫之气正常运行颇为相关。藏象学说认为肝的主要生理功能是主疏泄、藏血和藏魂，而一旦其功能失常则会出现各种疾病，因此中医历来有：“肝为万病之贼”之说。营卫的正常运行有赖于肝的疏泄功能推动，也受制于肝对血的调控[11]，另有现代医学研究显示肝脏代谢与昼夜节律调控存在很大关联[12]，故肝的三大生理功能异常都可影响睡眠：首先肝疏泄失常分为疏泄太过和不及：疏泄太过，机体处于亢奋状态，容易肝郁化火、肝阳上亢等，如《素问·刺热》中说： “肝热病者 胁满痛，手足躁，不得安卧”[13]；疏泄不及，则会造成气血运行不畅，产生各种病理产物如：痰、湿、瘀等，且肝郁症状较著，如《辨证录·不寐门》[14]云：“气郁既久，则肝气不舒，肝气不舒，则肝血必耗，而则不寐。”其次，《素问·五脏生成篇》指出 ：“故人卧血归于肝”[13]，说明人的正常寤寐受肝藏血的影响；另外，肝藏魂的功能亦能左右睡眠，肝的功能失常，魂不返肝就可能造成失眠障碍，如《普及本事方》提到：“平人肝不受邪，故卧则魂归于肝，神静而得寐，今肝有邪，魂不得归，是以卧则魂扬若理体也”[15]。综上所述，从肝论治失眠障碍是一种通过调节肝的生理功能从而对营卫（睡眠节律）进行调节以恢复正常睡眠的一种方法。因此通过对从肝论治失眠障碍的用药规律数据挖掘可以一定程度指导临床。

本研究可以得出，使用频率最高的药物为：柴胡、白芍、酸枣仁、甘草、川芎五味中药，其中以柴胡为最，其主要功效为：发表退热，疏肝解郁，现代药理学研究认为其含有类黄酮，木质素，三萜皂甙等成分，发挥抗抑郁、抗肝损伤、镇痛消炎等作用[16]；其次为白芍，主要功效是柔肝止痛，养血敛汗，现代药理学认为其主要有单萜、三萜类、黄酮等有效成分，有镇痛镇静、抗抑郁、保肝、抗炎等作用[17]；酸枣仁主要功效是补肝养心，安神敛汗，对其研究发现其内的生物碱，皂苷等组分可以充当GABA激动剂的作用从而表现抗焦虑、镇静作用[18]；甘草有补脾益气，调和诸药的功效，有研究报道其有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、保肝及神经保护等作用[19]；川芎活血行气，祛风止痛，相关研究显示该药物所含的川芎生物碱具有脑保护的作用。从以上可以得出，高频次药物都具有镇静、抗抑郁、抗焦虑或神经保护等作用，其中大多数具有对肝脏的保护作用。

从所得性味分布来看，频次最多为性平，其次为微寒，而紧随其后的寒、温则应用频次相当，由此可见，从肝论治失眠障碍治疗药物的选择趋向于平而微寒，因肝郁为病，表现为寒热者皆有，“气有余便是火，气不足便是寒”，所以应用最多频次的药物性味未见明显趋向性，但肝属木，加之现代生活节奏加快，嗜食辛辣炙煿者众，故有一定肝郁化热的趋势，因此应用较多的微寒药。而味甘，味苦和味辛应用频次居多，因为中医素来讲究治未病，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”[20]，肝脾不和是导致失眠的一类证型，肝血不足也致失眠，因此以应用甘性药物来补益脾气，补益气血并调和诸药；而苦味与上述趋向性吻合；辛味能散能行，正对肝郁之证。中医治病要求辨病位，因此药物的归经是一项重要指标，从归经来看，排在前两位者为肝经、心经，因为其一者与从肝论治失眠障碍的主题相符，而另一者与失眠直接相关，所谓“心为君主之官，神明出焉”。药物的功效分析与性味归经结果基本符合，故不赘述。

药物关联分析中白芍→柴胡组合的支持度最高，二者的组合也是临床常用药对，此药对具有疏肝解郁、养血柔肝之功效，常用合以治疗肝郁与血虚并见之证，此证型为临床常见证，见于年龄较大，病程较长，兼见气血不足之症者，涉及此药对的常用方剂有：逍遥散及其类方、柴胡疏肝散、四逆散、大柴胡汤、升阳散火汤等。其现代药理作用主要有：抗抑郁、抗惊厥、抗炎、保肝[21-22]等作用，因此常用来异病同治治疗各种疾病。

药物聚类分析将最常用到的21种中药分为4类，C1类为当归、地黄、酸枣仁、茯苓、柴胡、白芍、首乌藤、甘草、川芎，全方以性平味甘之药为主，绝大多数归心、肝经，主要为疏肝、养血、养心、安神之品，其组成包含酸枣仁汤和逍遥散的大部分药物，加之清热养阴的地黄以及养心安神的首乌藤，全方共凑疏肝解郁、养血安神之效，可以用来对肝血不足所致的失眠，文献研究表明应用逍遥散可明显改善睡眠质量、[23]酸枣仁汤可通过调节神经递质从而调控睡眠-觉醒周期[24]；C2类为龙骨、远志、白术、炙甘草，该组方药物主要性平、温，以甘味为主，主要归于心经，为补脾、平肝、益气、安神的作用，可用于配合治疗肝郁导致脾虚，“胃不和而卧不安”的失眠障碍；C3类为石菖蒲、郁金、丹参、钩藤、赤芍、合欢皮、黄芩、栀子，诸药偏于苦寒，归心、肝经，相合发挥解郁、除烦、活血、安神等功效，适用于肝亢化火的失眠障碍，一项临床研究显示，以石菖蒲、郁金、栀子等为主要药物的汤剂对治疗失眠障碍有效。[25]此三类基本囊括肝病致失眠障碍的主要类型：以肝藏血功能失常为主的肝血虚证、以肝疏泄太过为主的肝亢化火证以及肝疏泄不及为主的肝郁脾虚证等。通过药物复杂网络分析可以得出一个以柴胡、白芍、甘草、当归、酸枣仁、郁金、茯苓、合欢皮、首乌藤、炒栀子、黄芩、远志、川芎13种药物组成的核心方剂，该方剂与酸枣仁汤和逍遥散相似，与C1处方基本一致者，不再赘述，但又增郁金、合欢皮、炒栀子、黄芩、远志五种中药，可治疗肝郁血虚有热的证候。

综上可见，失眠障碍作为临床常见病，以中医从肝论治法治疗是一个符合当下发病规律的方向，在具体药物的运用上柴胡、白芍对药组成的治疗肝郁血虚脾弱证的逍遥散以及酸枣仁、川芎等组成的治疗肝血不足证的酸枣仁汤是其中重要的部分，可作为参考。