基于中国知网数据库文献分析干燥综合征的研究热点

白雪娇 柏志义 王海瑜 康天伦 朱跃兰 侯秀娟

1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院风湿科，北京 100078

干燥综合征是风湿科常见的一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，在我国的患病率为0.29%～0.77%，40～50 岁女性多发，男女比例约为1∶9，也可见于儿童。本病起病多隐匿，临床表现多样，除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白[1]。近年来人们对于干燥综合征的关注度越来越高，相关研究内容丰富。因此本文通过检索中国知网（CNKI）数据库近5 年有关干燥综合征的西医文献，应用关键词共现聚类分析的方法，总结近期干燥综合征的研究热点，以期为下一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索方式

以“干燥综合征”为主题词，检索CNKI 数据库中近5 年来所有关于干燥综合征的期刊文献及硕博士学位论文，发表时间为2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日，语言限定为中文文献，文献来源类别和期刊不限。

1.2 纳入标准

①文献发表时间为2015 年1 月1 日至2020 年8 月29 日；②原文有关键词标注；③与干燥综合征相关的西医文献。

1.3 排除标准

①重复发表的文献；②以会议或新闻报道等形式发表的文献和个案报道。

1.4 资料提取和分析

导出符合标准的文献相关数据，应用书目共现分析系统（Bicomb2）提取关键词并对其进行规范修改，如将“SS”改为“干燥综合征”。截取其中出现频次≥10 次的关键词作为高频关键词，将获得的高频关键词生成共现矩阵后，进一步转化成相异矩阵，导入SPSS 25.0 软件进行系统聚类分析，生成高频关键词聚类图。通过分析不同类别关键词对应的相关文献，归纳近期干燥综合征的西医研究热点。

2 结果

2.1 高频关键词

共选取文献501 篇，从1032 个关键词中截取高频关键词26 个，累计占所有关键词的40.6301%。见表1。

表1 高频关键词表（%）

2.2 高频关键词共现矩阵与相异矩阵

共现矩阵反映了关键词两两之间的关系。行与列的交叉点对应的数字表示两个关键词在同一篇文献中出现的次数，如：“干燥综合征”与“间质性肺疾病”出现在同一篇文献中的次数是25 次，“临床表现”与“间质性肺疾病”出现在同一篇文献中的次数是9 次，见表2。考虑到该统计结果受到多因素的影响，为使数据更具有说服力，将共现矩阵转为相异矩阵，相异矩阵中的数字表示两关键词距离的远近，数值越小，距离越近，相似度越高，见表3。

表2 高频关键词共现矩阵

表3 高频关键词相异矩阵

2.3 聚类分析

以距离25 为划分区间，这些高频关键词大致可以分为四组（图1）。第一组包含抗SSA 抗体、抗SSB 抗体、唇腺、白细胞介素（IL）-17、Th17 细胞、Treg细胞、自身免疫性疾病、细胞因子；第二组由自身抗体、唇腺活检、原发性干燥综合征、血小板减少、间质性肺疾病、临床表现、肺动脉高压、诊断、治疗、干眼症组成；第三组包含艾拉莫德和羟氯喹；第四组由超声、腮腺、涎腺、磁共振成像、颌下腺和干燥综合征组成。聚类分析得出干燥综合征的细胞免疫学发病机制、诊断指标、临床并发症、艾拉莫德和羟氯喹治疗干燥综合征的临床研究、超声诊断和评估干燥综合征的价值是近期的研究热点。

图1 高频关键词聚类图

3 讨论

3.1 干燥综合征的细胞免疫学发病机制

目前，干燥综合征的发病机制尚不清楚，多数学者认为干燥综合征是多种因素相互作用的结果，体液免疫和细胞免疫同时参与其中。近期，T 细胞亚群及相关细胞因子在干燥综合征发病中的作用备受研究者关注。

Th17 细胞是新发现的一种效应性T 细胞亚群，IL-17 是其主要效应分子。大量研究表明，干燥综合征发病机制多层面与IL-17 相关[2]。IL-17 可以诱导干燥综合征样表型，介导外分泌腺体的炎症，促进淋巴细胞血管新生，促进自身免疫反应及加重组织损伤。临床研究证明，Th17 细胞和IL-17 在原发性综合征患者外周血中高表达，可能与疾病的发生发展有关[3-4]。Treg 细胞能抑制效应淋巴细胞过度激活，其与Th17细胞失衡会导致自身免疫病的发展。有研究发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可能通过导致Th17/Treg失衡参与原发性干燥综合征的发生发展[5]。还有研究发现，原发性干燥综合征患者Treg 细胞线粒体OXPHOS 功能受损，使Treg 细胞数量和抑制功能降低，最终导致原发性干燥综合征患者出现免疫耐受缺陷[6]。

3.2 干燥综合征的诊断指标及常见临床并发症

干燥综合征的诊断一直是风湿界广为关注的话题，自身抗体、唇腺活检、干眼评估是诊断干燥综合征的必要检查。在此基础上，进一步寻找可靠的早期诊断指标和有效评估疾病的方式逐渐成为研究者们探索的方向。干燥综合征患者血清或唇腺中存在多种自身抗体。研究认为，抗α-胞衬蛋白抗体、抗M3R 抗体、抗SS56 抗体有望成为干燥综合征新的诊断指标[7-9]。老年干燥综合征患者抗SSA 抗体及抗SSB 抗体等特异性抗体的阳性率低，诊断更多依赖唇腺活检[10-11]。有学者认为抗SSA60、SSA52、SSB/La 抗体及抗着丝点B的联合检测能提示老年性干燥综合征干眼症的发生，其中抗SSA60 抗体、抗SSA52 抗体、抗SSB/La 抗体可能意义更大[12]。临床上，评估干燥综合征干眼病泪膜角膜损伤程度的方法有很多。研究证明结膜角膜染色评分OSS≥5 分作为诊断干燥综合征的阳性标准，具有较高的敏感性和特异性，诊断意义高于Schirmer试验、泪膜破碎时间[13]。

约有2/3的干燥综合征患者会出现系统损害，临床常见肺、血液等系统受累而出现相应的并发症。间质性肺疾病是干燥综合征最常见的严重并发症，可导致感染、呼吸衰竭，是干燥综合征患者死亡的主要原因之一。早期发现并干预肺间质病变的过程，可以大大减少干燥综合征病死率。研究发现，病程长、年龄偏大、伴有口干表现、C 反应蛋白水平较高及Ro-52和/或AMA-M2 抗体阳性的干燥综合征患者更易合并间质性肺疾病[14-16]。血清KL-6、肺表面活性物质结合蛋白A（SP-A）、肺表面活性物质结合蛋白D（SP-D）和IL-6 浓度测定对于诊断和评估结缔组织病相关间质性肺疾病有重要意义[17]。生物制剂的出现给干燥综合征-间质性肺疾病患者带来了新的希望，但是其毒副作用及具体治疗方案尚不完全清楚，有待进一步研究。原发性干燥综合征合并肺动脉高压临床表现没有特异性，超声心动图可早期筛查干燥综合征合并肺动脉高压[18]。干燥综合征累及血液系统时可以表现为白细胞或血小板的减少及淋巴瘤的发生。

3.3 艾拉莫德与羟氯喹治疗干燥综合征的效果评价

目前干燥综合征的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但效果并不理想。近年来，艾拉莫德与羟氯喹在干燥综合征中的应用较多。多个研究报道艾拉莫德治疗干燥综合征较羟氯喹更胜一筹[19-21]，可有效降低B 细胞活性，降低免疫球蛋白G 水平，增加泪液及唾液的分泌。临床研究对羟氯喹的疗效和安全性评价不一[22-23]，但羟氯喹联合艾拉莫德或胸腺肽治疗干燥综合征效果显著，安全性高[24-28]。

3.4 超声在诊断和评估干燥综合征中的应用价值

超声可清晰观察涎腺实质回声、腺体大小、血流变化，具有无创简便，安全价廉的优势。研究发现超声对临床诊断的价值等于或优于磁共振成像、腮腺造影、腮腺核素及唇腺活检等检查，有望成为干燥综合征新的诊断方法及疾病活动度、治疗效果的判断指标。涎腺超声的实质回声不均匀、多发低回声结节改变是干燥综合征患者涎腺受累的特征性表现[29-30]。0～4 分涎腺超声评分系统能很好地反映干燥综合征患者涎腺受累与否及病变进展情况，被多数学者推广使用。有研究发现颌下腺超声在发病初期即可观察到干燥综合征小鼠腺体的轻度肿大，在出现明显的临床表现之前，诊断更为灵敏[31]。

综上，干燥综合征作为风湿免疫病的常见病之一，由于疾病的异质性，在发病机制、诊疗方面还有待进一步研究。本文基于CNKI 数据库近5 年的西医文献，对其研究热点进行分析。结果提示，对干燥综合征的文献报道内容主要集中于发病机制、临床并发症、诊断和治疗方面。机制研究仍集中于T、B 细胞尤其是TH17 细胞及细胞因子方面，临床并发症多样，诊断向新的抗体和涎腺超声集中，治疗方面的研究以艾拉莫得和硫酸羟氯喹为主。但仍有一些新的热点问题文献报道相对较少，比如新抗体碳酸酐酶6、唾液蛋白1、腮腺分泌蛋白、CXCL13，新药抗CD40 单克隆抗体、阿巴西普的应用等。

本文仅纳入CNKI 一个数据库的文献，文献数量和质量有一定的局限，下一步将进一步扩大数据库检索范围，优化检索策略，结合对文献种类及文献质量的进一步分层分析，为下一步的研究工作提供参考。