重组人尿激酶原和阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床对照研究

陈峰，吴克文，袁锦波

（东莞市中堂医院 内二科，广东 东莞 523220）

0 引言

近年来我国的流行病学资料表明，脑血管疾病（脑卒中）在人口死因顺序中居第一位，已超过心血管病、COPD，是致残的首要病因，也是痴呆的第一位病因。中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别高达39.3%（95%不确定度区间为37.5～41.1）和41.1%（95%不确定度区间为39.2～42.9），在同项比较中均居于全球首位。其中急性缺血性脑卒中占卒中的60%～80%[1]。在急性缺血性脑卒中，静脉溶栓治疗时目前恢复血管再通的主要措施，在各国指南中仍是首选的治疗方案。重组组织型纤溶酶原激活剂（阿普替酶）和尿激酶是我国目前使用的主要溶栓药物，其中阿普替酶已是国际公认的合理有效的溶栓药物，而尿激酶在我国九五攻关课题“急性缺血性脑卒中6h内的尿激酶静脉溶栓治疗”试验中，证实国产尿激酶的安全性[2]。本研究选择2019年1月至2021年1月对急性缺血性脑卒中患者进行阿普替酶和重组人尿激酶原静脉溶栓治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

临床选择2019年1月至2021年1月在本院接受诊治的急性缺血性脑卒中病人40例，纳入标准：有缺血性卒中导致的神经功能缺损症状；年龄≥18岁、≤80岁，男女均可；从卒中症状发生至进行溶栓时间≤4.5h（卒中发作时间定义为患者神经功能症状无缺损的最后时间。对于醒来时发现卒中症状的患者，定义卒中发生于患者开始入睡时）；卒中临床表现持续至少30min，在入组前未有明显改善；NIHSS量表评分≥4分且≤25分；脑CT无明显早期脑梗死低密度改变；患者和/或法定监护人愿意参加本实验，并同意签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审批通过。排除标准：头颅CT提示大面积梗死（梗死面积＞1/3大脑中动脉供血区）；颅内出血（包括脑实质出血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下/外血肿等）；既往颅内出血史；近3个月有严重头颅外伤史或卒中史；明确有颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤病史；近期（3个月）有颅内或椎管内手术；近2周内有严重外伤或大型外科手术；近3周内有胃肠或泌尿系统出血、活动性内脏出血、主动脉弓夹层；近1周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺；急性出血倾向（血小板计数低于100×109/L）；24h内接受过低分子肝素治疗；口服抗凝剂且INR＞1.7或PT＞15s；48h内使用凝血酶抑制剂或xa因子抑制剂或各种实验室检查异常；血糖低于2.8mmol/L或＞22.22mmol/L；卒中开始时有癫痫发作；近2个月有心肌梗死史；女性患者妊娠期、哺乳期、月经期；痴呆；既往疾病遗留较重的神经功能残疾、卒中发病前改良Rankin量表评分（mRS）≥2分。其中男28例，女12例；发病部位：基底节区32例，其他8例；发病至入院治疗时间0.5～4h，平均（2.5±1.2）h；年龄18～80岁，平均（56.5±3.2）岁；根据随机数字表法分为试验组（n=20）、对照组（n=20），两组患者的平均年龄、性别、发病至入院治疗时间、平均病程等临床资料大体一致（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法

试验组应用注射用重组人尿激酶原溶栓治疗，一次用量35mg，先将15mg（3支）注射用重组人尿激酶原用10mL生理盐水溶解后，3min内静脉推注完毕，其余20mg（4支）溶于90mL生理盐水，30min内静脉滴注完毕。对照组：应用阿替普酶静脉溶栓治疗，rtPA 0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1min内静脉推注，其余持续滴注1h。比较两组给药后90天mRS评分0～1的受试者比例；比较两组的不良事件：7天内全因死亡、明确的缺血性脑卒中复发、90天内全因死亡、症状性颅内出血事件、严重系统性出血事件等的发生率；比较两组给药后24hNHISS评分与基线相比的差值、给药后90天NHISS评分；比较两组给药后24hNIHSS评分较基线下降≥4分（或NIHSS评分≤1）的受试者比率。

1.3 药物

注射用重组人尿激酶原（商品名：普诺克；生产企业：上海天士力药业有限公司；国药准字：S20110003），注射用阿替普酶（商品名：爱通立；生产企业：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；批准文号：S20160055）。

1.4 评估标准

神经功能缺损程度评估标准：NIHSS评分内容为意识、凝视、视野、面瘫、运动、感觉、语音、构音、忽视等。重度＞16分，中度8～16分，轻度＜8分。mRS评分标准：6分，死亡；5分，卧床不起，失禁，完全不能自理，需长期护理；4分，中重度神经功能障碍，没有帮助不能行走和自理，靠轮椅行走；3分，中度神经功能障碍，需一些帮助，但能自己行走；2分，轻度神经功能障碍，影响患者日常生活，但能自理；1分，极轻微神经功能障碍但不影响患者日常生活；0分，完全无症状[3]。

1.5 统计学方法

全部数据传输至SPSS 19软件进行统计学分析处理，计数资料为χ2检验，[n(%)]表示，计量资料为t检验，表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果分析

试验组给药后90天mRS评分0～1的受试者比例、给药后24h NIHSS评分较基线下降≥4分（或NIHSS评分≤1）的受试者比率显著高于对照组，（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床效果分析[n(%)]

2.2 两组NIHSS评分分析

试验组给药后24hNHISS评分与基线相比的差值显著高于对照组（P＜0.05）；试验组给药后90天NHISS评分显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组NIHSS评分分析()

表3 两组NIHSS评分分析()

2.3 两组不良事件分析

试验组7天内全因死亡、明确的缺血性脑卒中复发、90天内全因死亡、症状性颅内出血事件、严重系统性出血事件等的发生率与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良事件分析

3 讨论

本研究观察急性缺血性脑卒中进行阿普激酶与重组人尿激酶原静脉溶栓治疗的临床效果研究，结果显示：试验组给药后90天mRS评分0～1的受试者比例、给药后24hNIHSS评分较基线下降≥4分（或NIHSS评分≤1）的受试者比率显著高于对照组（P＜0.05）；试验组给药后24hNHISS评分与基线相比的差值显著高于对照组（P＜0.05）；试验组给药后90天NHISS评分显著低于对照组（P＜0.05）；试验组7天内全因死亡、明确的缺血性脑卒中复发、90天内全因死亡、症状性颅内出血事件、严重系统性出血事件等的发生率与对照组相比差异不显著（P＞0.05），与赵严等[4]的研究结果大体一致，重组人尿激酶原是一类新型溶栓药物，为特异性纤溶酶原激活剂，是尿激酶的前提，pro-UK不同于UK，对纤溶酶原的激活具有纤维蛋白选择性[5-6]。因此，作为溶栓制剂具有较低的出血倾向，同时又具有溶栓作用强、再通率高等优点，近年来受到广泛关注[7-8]。重组人尿激酶原被称为第二代纤溶酶原激活剂。重组人尿激酶原能够直接激活血栓表面的纤溶酶原转变为纤溶酶，静脉予以本药，在循环系统中rhPro-UK表现相对活性状态，对血浆内源性纤溶酶原影响较小，在血栓表面，被激肽酶或纤溶酶激活，部分变成双链UK[9-10]。后者激活结合在血栓表面构型有所改变的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓纤维蛋白部分溶解[11-12]。当血栓纤维蛋白暴露出E片段，rhPro-UK能直接激活结合在该片段C段两个赖氨酸残基上的纤溶酶原，其活性增加500倍，产生大量纤溶酶使血栓纤维蛋白迅速降解，血栓溶解[13-15]。本研究发现，重组人尿激酶原应用于急性缺血性脑卒中，其有效性和安全性不差于阿替普酶。综上所述，急性缺血性脑卒中进行重组人尿激酶原静脉溶栓治疗可显著改善病人的神经功能缺损程度，不良事件发生比例较低，用药的有效性和安全性较高，值得临床推广。