122例中药制剂所致ADR 特点及其影响因素

2021-08-23明杨星辰金丽祁雯何志高

中成药 2021年8期

张明杨星辰金丽祁雯何志高

（上海中医药大学附属龙华医院，上海200032）

目前，中药制剂，尤其是中药注射液的临床安全性问题正日益引起关注［1⁃2］。本研究将上海中医药大学附属龙华医院近6年来的中药制剂药物不良反应（ADR）报告进行回顾性分析，探讨其发生特点及影响其发生的因素，以期为今后临床安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源检索国家药物不良反应监测系统，将2015年1 月至2020年12 月自上海中医药大学附属龙华医院上报的中药制剂剂所致ADR 病例报告进行信息采集，共收集到122例。根据相关内容，对患者个人信息、怀疑药品、ADR 累计器官⁃系统与临床表现等情况进行分类、统计和分析［3］。

1.2 数据处理采用Excel 软件，将病例报告按照患者性别、年龄、ADR 所涉及的药品、ADR 类型、临床表现、转归、预后效果及因果关系等进行统计和析。

2 结果

2.1 一般资料 122例病例中男性45例，女性77例，男女比例1∶1.71；年龄14～92岁，平均年龄63.9岁，其中60岁以上人群发生ADR 有72例，占总数的59.02%，具体见表1。

表1 患者一般资料

2.2 发生ADR 的中药制剂 122例病例共涉及38个中药制剂，发生数居前十位的均为中药注射剂，共79例，占比64.75%，具体见表2。

表2 发生ADR 的中药注射剂

2.3 ADR 累及器官⁃系统与临床表现根据国家药品不良反应监测中心、国家食品药品监督管理局药品评价中心编译的《WHO 药品不良反应术语集》中规定的ADR 累及系统⁃器官进行统计，发现122例病例中皮肤及其附件损害居首位，其次为消化系统，见表3。

表3 ADR 累及系统⁃器官分类及临床表现

2.4 ADR／ADE 级别及转归情况将122例病例临床表现以引起身体的损害程度为标准进行统计，发现有1例严重药物不良事件（ADE），31例新的一般ADR，其余均为轻、中度的一般ADR，并且大部分ADR 发生后经停药或在停药基础上及时进行药物（如金黄膏、西替利嗪、异丙嗪、地塞米松、西地兰等）干预后，症状得到好转。最终，122例病例痊愈16例，好转101例，不详5例，其中新的一般ADR 31例，痊愈4例，好转26例，不详1例；严重ADE 1例，诊断为药物性肝损，经保肝降酶治疗后肝功能好转出院。新的一般ADR 涉及中药制剂品种、累及器官⁃系统及临床表现见表4～5。

表4 发生新的ADR 所涉及中药制剂

3 32例新的ADR／ADE 特点分析

3.1 1例严重的药物性肝损害事件患者，男，19岁，慢性湿疹，无其他基础疾病，医生明确诊断后给予以润燥止痒胶囊口服治疗，患者服药后自诉无特殊不适，后未再来就诊。服药45 d 后，患者家属发现患者巩膜发黄后即刻停药，观察10 d 未退，来本院就诊，当天肝功能检查结果显示，谷丙转氨酶1 395 U／L，谷草转氨酶1 008 U／L，总胆红素113.5 μmol／L，即刻入院，此时患者身目小便黄染，乏力，诊断为肝损害，给予5%葡萄糖溶液250 mL＋异甘草酸镁注射液（天晴甘美）200 mg、5%葡萄糖溶液250 mL＋乙酰半胱氨酸注射液（阿思欣泰）4 g、5% 葡萄糖溶液250 mL＋丁二磺酸腺苷蛋氨酸（喜美欣）1 500 mg，三者联用静脉滴注，保肝降酶。治疗第3 天时，ALT 838 U／L，AST 376 U／L，总胆红素70 μmol／L；第6 天时，ALT4 70 U／L，AST 126 U／L，总胆红素56.6 μmol／L；第11 天时，ALT 131 U／L，AST 38 U／L，总胆红素32 μmol／L，患者身目黄染明显减轻，乏力改善，准予出院。在住院过程中经检查，排除了病毒性肝炎的可能，诊断为药物性肝损害。

表5 新的ADR 累及系统⁃器官分类及临床表现

何首乌相关中药制剂有可能会引起药物性肝损害，已成为临床研究的热点问题［4⁃5］。润燥止痒胶囊成方中既含有生何首乌，又含有制首乌，说明书中明确标明2 周为1个疗程。该患者为年轻男性，而且除慢性湿疹外无其他基础疾病，自用药起至发现异常有45 d 一直未停药。前期已有关于润燥止痒胶囊引起肝损害的相关报道［6］，故临床应用该制剂时应密切随访患者肝功能情况，不可长期服用，该患者用药时间过长，超出了说明书中疗程，故本次药物性肝损害虽经临床医生上报为ADR，但实质上应判断为因用药时间过长超出说明书范畴而产生的ADE，提醒临床用药时应严格按照说明书操作，使用2 周后应隔一段时间再服用，如因特殊原因疗程不得不超出说明书用药，则必须定期监测肝功能。

3.2 31例新的一般药物不良反应临床表现 31例ADR中，男性有10例，女性有21例，即后者数量将近前者的2倍；≥60岁的患者有19例，占总数的61.29%；临床表现以消化系统损害居首位，其次为皮肤及其附件损害，与非新的一般ADR 累及系统⁃器官分类及临床表现次序相反，其余大多为心血管系统与神经系统损害。其中，有1例为患者在脉络宁注射液补液时突然自觉下腰部触电样抽痛难忍，呼吸急促，胸闷不适，医生急至床边关闭补液，关闭补液后患者神清，血压130 mmHg／80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），嘱患者深呼吸，并予0.9% 氯化钠注射液100 mL冲管后症状缓解，医生对药物关联性评价判定为很可能；1例为非糖尿病患者长期口服金复康口服液后血糖升高，空腹葡萄糖6.57 mmol／L，停药后康复出院，医生对药物关联性评价为肯定；有3例新的一般ADR 与眼部症状有关：2例为视物模糊，其中1例在使用艾迪注射液静滴抗肿瘤过程中（患者为肺恶性肿瘤）诉偶有视物模糊，第2 天亦然，故改为复方苦参注射液，停药第3 天好转，而另1例为静滴脉络宁注射液1 min 后立刻出现唇周麻木、视物模糊，故停止补液，静滴更换输液器，0.9%氯化钠注射液100 mL 冲皮条5 min 后，症状缓解；1例使用注射用血栓通后，超声检查显示左眼后段见大量细小点状回声，可能为眼底出血，临床上虽无法判断是否与使用该制剂有关，但出于安全仍停用。

4 药物不良反应发生的规律和影响因素分析

4.1 ADR 与个体因素关系 ADR 患者年龄以＞60岁人群最多，占59.02%，考虑到ADR 发生率与该药品使用人群基数相关，该比率不能说明其发生率受到年龄的影响，但与文献［7］报道大致相符。其原因可能为老年人更容易发生不良反应，其肝、肾功能减退引起药品代谢、排泄减慢，导致药物在体内蓄积增加或中毒，同时血药浓度增高，药物半衰期延长，导致ADR 发生几率增加［8］

4.2 ADR 与用药品种、辅料因素的关系 122例病例中108例均涉及中药注射剂，故其临床安全性是需要关注的重点问题。有研究表明，中药注射剂引起的过敏反应主要是I型、类过敏反应，约3／4 发生于首次用药后30 min 内，其中类过敏反应占比77%以上［9］。因此，重视中药注射剂出现的过敏反应，如绿原酸、吐温80 致敏性及注射剂是否含有有类组胺效应成分等［10⁃11］，对相关研发具有重大意义。

4.3 ADR 累及器官⁃系统与临床表现 122例病例所涉损害部位比率与国内报道相似［2⁃3，7，19］，其中有1例严重药物性肝损害发生，建议临床医师对含有易引起肝肾等不良反应中草药的中药制剂加强监测。不同中药注射剂的常见ADR 类型累及系统分类也有一定区别，如10例全身性损害ADR 中有5例发生在生脉注射液用药期间，20例静脉炎ADR 中有5例发生在华蟾素注射液用药期间，与文献［12⁃13］报道一致，其中5例生脉注射液发生全身性损害ADR时症状均较重，并均在补液过程中发生，大多伴有呼吸急促、胸闷心慌、大汗淋漓等，严重时出现神志恍惚，提示临床用药时需加以警惕。

4.4 ADR 与临床使用因素的关系药师查房发现，临床存在患者同时使用2种或3种中药注射剂的情况。另外，医生开药时溶剂选择错误、中药注射剂与其他静脉用药滴注时没有冲皮条、护士在给患者调整中药注射剂滴速时滴速过快等情况都会增加了中药注射剂发生ADR 的可能性［14⁃16］。

4.5 新的ADR 临床表现特点 31例新的ADR 所涉中药制剂大多有相关病例报道，如恶心、呕吐、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、头晕等［17⁃18］，由于药品说明书中未对其有所记载，故判定为新的中药ADR，也表明中药制剂药品说明书仍需进一步完善［19］。2例脉络宁注射液ADR 都在用100 mL 0.9%氯化钠注射液冲皮条后得以缓解，可见其产生与脉络宁注射液本身含有的成分存在一定关联，需要引起重视。ADR 视物模糊的发生牵涉到神经系统损害、血管异常、瞳孔扩大等［20⁃21］，其生理特性与人体视觉通路有关，牵涉到角膜、晶状体、视网膜、视神经、大脑等，涉及范围较广较复杂，临床可作进一步探讨。