香菊片制备工艺的优化

韩立柱刘帝呈胡坤霞汪芸兰唐志书宋 逍

（陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳712046）

质量源于设计（QbD）理念是由美国FDA 于21 世纪初提出的应用于药品管理的一种新观念，在药品监控系统中发挥重要作用［1］，主要是通过对药品处方的工艺设计来确定影响药品关键质量属性和关键工艺参数，并通过控制关键工艺参数的范围以达到保障药品安全、有效、质量可控的目的［2］。根据QbD 理念的要求，药品质量应从研发开始时便把控，从辅料种类、工艺路线、工艺参数、物料控制等多个方面进行研究，在此过程中记录关键数据并加以分析，最终确定药品最佳处方组成和制备工艺［3］，目前该理念已经逐渐应用于一些传统剂型的制备工艺优化和处方组成的筛选中。

香菊片由化香树果序、夏枯草、野菊花、黄芪、辛夷、防风、白芷、甘草、川芎组成，是应用于耳鼻喉科的纯中药制剂［4⁃5］，具有抗过敏、抗炎、镇痛效果，对急性、慢性鼻窦炎、鼻炎疗效良好［6⁃8］，但传统制法并未过多考虑不同辅料以其用量对成片质量的影响。因此，本实验将QbD 理念应用于香菊片生产过程中，并对其进行优化，以期为相关中药处方片剂的制备工艺提供参考。

1 材料

1.1 仪器 UltiMate 3000 高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）；BSA224S 电子天平［万分之一，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司］；ZP⁃10 旋转式压片机（上海天和制药机械有限公司）；YPD⁃200C 片剂硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；FT⁃2000AE 脆碎度检查仪（天津市天大天发科技有限公司）；电热鼓风干燥箱（北京科伟永鑫实验仪器设备厂）。

1.2 试剂与药物 糊精（天津大茂化学试剂厂，批号20181101）；淀粉（天津北联精细化学品开发有限公司，批号20190220）；微晶纤维素（国药集团化学试剂有限公司，批号20190404）；α⁃乳糖（批号20160829）、蔗糖（批号20190116）（天津市科密欧化学试剂有限公司）；羧甲基纤维素钠（CMC⁃Na，天津市天力化学试剂有限公司，批号20190308）；羧甲基淀粉钠（CMS⁃Na，山东优索化工科技有限公司，批号20181107）。

2 方法与结果

2.1 风险评估 风险评估是质量管理的主要内容，包括识别、分析与评价［9］，本实验通过绘制鱼骨图来对香菊片制片过程中的影响因素进行相关分析，根据预试验情况，将影响其成型以及成型后质量的风险因素分为工艺因素、处方因素、环境因素，结果见图1。应用失效模式及效应分析（FMEA）对其风险因素作进一步分析，从失效后的严重程度（S）、失效发生的可能性程度（P）、失效的可检测性（D）来评估，每个指标分值为1～4分［10］，根据评估结果计算风险优先系数（RPN，S×P×D），结果见表1，RPN 不超过8 表明该风险因素影响较小，9～16 其影响中等，17 以上其影响较大。

图1 香菊片风险评估鱼骨图Fig.1 Fishbone diagram for risk assessment of Xiangju Tablets

表1 风险因素评估结果Tab.1 Results of risk factor evaluation

2.2 片剂制备

2.2.1 浸膏 将9 味中药按处方比例加水煎煮2次，滤液合并，0.2 μm 陶瓷膜微滤、超滤，50 ℃下将其浓缩成浸膏，减压干燥，粉碎，即得，密封保存。

2.2.2 素片 以每片片重0.30 g 为标准，采用湿法制粒法制备。将主药置于研钵中研细，过80 目筛，稀释剂过筛后通过等量递增法加到主药中继续研磨，使其均匀混合，加入足够黏合剂后手动制备软材，16 目筛网制粒，将颗粒置于60 ℃电热鼓风干燥箱中烘干，14 目筛整粒，加入润滑剂（80目），压片，即得。

2.3 处方工艺筛选

2.3.1 稀释剂种类 本实验选择淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素作为稀释剂，将提取出来的主药在研钵中研细，加入过80 目筛的稀释剂继续研磨，使其均匀混合，加入一定量黏合剂制软材，16 目筛制粒，60 ℃下烘干，14 目筛整粒，称定质量，加入同一润滑剂压片，考察颗粒成型率、吸湿率、流动性、片剂成型性，结果见表2。由此可知，乳糖稀释时颗粒成型率好，压片后片面光洁无粉末，故确定其作为稀释剂。

表2 稀释剂种类考察结果Tab.2 Results of diluent type investigation

2.3.2 黏合剂种类 本实验选择水、10%淀粉浆、70%乙醇、50% 蔗糖溶液、2% CMC⁃Na 溶液作为黏合剂，主药在研钵中研细后与同一稀释剂均匀混合，加入黏合剂制软材，16 目筛制粒，烘干，14 目筛整粒，同一润滑剂压片，考察制软材难易程度、颗粒成型情况、压片效果，结果见表3。由此可知，70%乙醇黏合时颗粒紧密，成型性好，压片后药片无缺损，故确定其作为黏合剂。

表3 黏合剂种类考察结果Tab.3 Results of binder type investigation

2.3.3 润滑剂比例筛选 本实验选择硬脂酸镁、滑石粉混合物作为润滑剂，前者具有良好的附着性、润滑性、抗粘附性，但助流性不理想，故选择与助流性较好的后者合用，两者比例通常为1∶6～1∶7，用量为0.5%～2%。本实验选择用量为1%，将滑石粉、硬脂酸镁按1∶6、1∶7 比例混合后与颗粒混匀压片，固定漏斗法测定休止角，发现比例为1∶6 时颗粒流动性更好，休止角为27.72°，压片后片剂外观光洁，硬度为4.15 kg／cm2，崩解时限为6 min，故确定其作为润滑剂比例。

2.4 关键质量属性、关键工艺参数确定 基于香菊片制备工艺风险评估及特性，结合上述实验结果，综合考虑当前条件下所有可控的、对实验结果可能造成影响的因素。最终确定，稀释剂用量、黏合剂用量、润滑剂用量为关键工艺参数，片剂成型率、硬度、有效成分含量为关键质量属性。

2.5 含量测定 参考文献［11］报道。

2.5.1 色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相甲醇⁃0.035%磷酸（5∶95）；体积流量1.0 mL／min；柱温30 ℃；检测波长270 nm；进样量10 μL。

2.5.2 对照品溶液制备 精密称取没食子酸对照品7.80 mg，置于50 mL 量瓶中，50%甲醇溶解稀释至刻度，轻微振荡摇匀，即得（质量浓度为0.156 mg／mL）。

2.5.3 供试品溶液制备 取素片10 片，研细，精密称取1.5 g 粉末至锥形瓶中，50% 甲醇溶解，40 ℃下超声（360 W、50 Hz）处理60 min 后取出，室温下放冷，滤过，置于25 mL 量瓶中，50%甲醇定容至刻度，轻轻摇匀，即得。

2.5.4 线性关系考察 精密吸取同体积对照品溶液，50%甲醇逐倍稀释后，在“2.5.1”项色谱条件下进样测定，以峰面积为纵坐标（Y），进样量为横坐标（X）进行回归，得方程为Y＝18.932X－0.054 9（R2＝0.999 8），在0.24～1.56 μg／mL 范围内线性关系良好。色谱图见图2。

图2 没食子酸HPLC 色谱图Fig.2 HPLC chromatograms of gallic acid

2.6 Box⁃Behnken 响应面法优化 在单因素试验基础上，以乳糖用量（A）、70% 乙醇用量（B）、硬脂酸镁、滑石粉混合物用量（C）为影响因素，没食子酸含量（Y1）、成型率（Y2）、硬度（Y3）为评价指标，Box⁃Behnken 响应面法优化制备工艺［12⁃13］，结果见表4。

通过Design⁃Expert 10.0 软件对表4 数据进行拟合，得方程分别为Y1＝－0.626＋0.042 5A＋0.057 2B＋1.157C－ 0.000 969A2－ 0.004 10B2－0.353C2－0.000 353AB－0.005 30AC－0.009 1BC、Y2＝－ 0.061＋0.017 79A＋0.064 0B＋0.971C－0.000 477A2－0.003 83B2－0.296 9C2＋0.000 675AB－0.000 06AC－0.027 08BC、Y3＝－14.98＋0.401A＋1.710B＋17.06C－0.009 37A2－0.118 4B2－4.82C2＋0.008 87AB－0.060 2AC－0.471BC，方差分析见表5。

表4 试验设计与结果Tab.4 Design and results of tests

表5 方差分析Tab.5 Analysis of variance

由此可知，3个方程P＜0.05，失拟值P＞0.05，表明模型显著，误差和未知因素影响小，能很好地反映各因素与响应值之间的关系，适用性良好；方程Y1中因素A、A2、C2有显著影响（P＜0.05），AB、AC、BC无显著影响（P＞0.05），影响程度依次为A＞B＞C；方程Y2中因素A2、B2、C2、BC有显著影响（P＜0.05），AB、AC无显著影响（P＞0.05），影响程度依次为A＞B＞C；方程Y3中A2、B2、C2、BC有显著影响（P＜0.05），AB、AC无显著影响（P＞0.05），影响程度依次为A＞B＞C。

响应面分析见图3～5。由图3 可知，AB、AC、BC的交互作用影响较小，与方差分析一致；由图4 可知，成型率随硬脂酸镁、滑石粉混合物用量增加呈先升后降的趋势，响应面陡峭，其原因可能是两者都是以固态加入，压片时用量过多或过少均会导致松片或粘冲，从而影响成型率；由图5 可知，70%乙醇用量有显著影响，响应面陡峭，其原因可能是粘合剂加入量对药材粉末粘合程度影响不同，压片时片剂硬度会有明显变化。采用Design⁃Expert 10.0 软件进行分析，确定最优工艺为乳糖用量19.29 g，70%乙醇用量5 mL，硬脂酸镁、滑石粉混合物用量1.41%。

图3 没食子酸含量响应面图Fig.3 Response surface plots for gallic acid content

图4 成型率响应面图Fig.4 Response surface plots for molding rate

图5 硬度响应面图Fig.5 Response surface plots for hardness

通过Design⁃Expert 10.0 软件建立设计空间，设定Y1＞90%，Y2＞95%，Y33～5.5，置信水平α ＝0.05，结果采用Overlay plot 可视化，见图6。由此可知，乳糖用量为A1～A2（14.95～21.75 g），70%乙醇用量为B1～B2（3.16～6.42 mL）；当硬脂酸镁、滑石粉混合物用量为1.41% 时，能达到没食子酸质量分数0.63～0.74 mg／g、成型率大于95%、硬度3～5.5 kg／cm2的目标要求。

图6 香菊片设计空间Fig.6 Design space of Xiangju Tablets

根据Box⁃Behnken 响应面法、设计空间结果，确定主药、乳糖、70%乙醇用量比例为5∶19∶5，16 目药筛制粒，60 ℃下烘干，14 目药筛整粒，硬脂酸镁、滑石粉混合物比例为1∶ 6，用量为1.41%，混匀后压制成片。

2.7 验证试验

2.7.1 没食子酸含量 随机取3 批片剂，每批2份，测得没食子酸质量分数为0.72 mg／g，RSD 为1.52%，表明各批片剂之间该成分含量均一稳定，制备工艺可靠。

2.7.2 成型率 统计3 批片剂中每批片数总量N1，观察出现裂片、松片、掉粉、表面粗糙等现象的成品，其总数计为N2，计算成型率，公式为成型率＝［（N1－N2）／N1］×100%。结果，每批片剂成型率均大于95%，符合相关标准。

2.7.3 片重差异 根据2020年版《中国药典》规定的重量差异检查法，从3 批片剂中各取20 片，精密称定总质量，计算平均值，再单独称定质量，计算其片重差异，范围在－1.09%～1.86% 之间。结果，3 批片剂的片重差异均在规定的±5.0%范围内，符合相关要求。

2.7.4 硬度 从3 批片剂中任取6 片，采用硬度测试仪测定其径向硬度，发现均在3～4.5 kg／cm2范围内，平均值约为3.9 kg／cm2，表明其硬度适宜。

2.7.5 脆碎度 从3 批片剂中取总片重为6.5 g左右的成品，除掉表面脱落的粉末，精密称定总质量，再将其依次放入脆碎度检查仪圆筒中旋转100次，除去表面细粉，精密称定质量，计算减失质量。结果，3 批片剂减失质量分别为0.29%、0.31%、0.23%，均未超过规定的1%，同时无断裂、破碎出现，符合相关标准。

2.7.6 崩解时限 从3 批片剂中各取6 片，采用吊篮法进行检测，其间需在每管内加入1 块挡板。结果，所有片剂均在12 min 内崩解，不超过15 min，符合在1 h 内全部崩解的要求。

3 讨论

本实验将QbD 理念运用到香菊片制备工艺中，筛选具有显著性影响的因素，并对相关数据建立二次多项式回归模型［14⁃15］，得到设计空间，确定最优工艺，从而明确制备工艺参数与质量属性之间的关系。

片剂辅料组成和用量对其成型率、操作难度、崩解时限都会产生较大的影响，本实验以成型性为评价指标，考察不同稀释剂、粘合剂、润滑剂对制片的影响，发现以70%乙醇为粘合剂制备的颗粒更紧密，成型性更好，压片后无缺损，而水、淀粉浆粉末较多；在稀释剂考察中，α⁃乳糖颗粒成型率为93.74%，优于淀粉、糊精、微晶纤维素，吸湿率为1.42%。设计空间可直观展示香菊片在制备过程中关键质量属性达到目标要求时相应关键工艺参数的设定值，结果乳糖用量14.95～21.75 g、乙醇用量3.16～6.42 mL 能满足预定目标。

4 结论

经过QbD 理念优化后，香菊片成型率、脆碎度、崩解时限等均符合2020年版《中国药典》 要求。本实验将风险管理、关键工艺参数、关键质量属性、设计空间等与香菊片制备工艺优化相结合，展现了研究的主动性与设计的科学性［16］，以期在一定程度上控制该制剂质量，提高其稳定性，并为其他中药复方片剂制备工艺的优化提供参考。