六神丸联合常规治疗对COVID⁃19 患者的临床疗效

孙仕奇陈飞飞＃尹成伟 王 婧 蔡蔚然 郭 君 吕 婵商斌仪陈 旋宋秀明周 华刘 华张 炜*张 兴*

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海201203； 2.上海中医药大学，上海201203）

新型冠状病毒肺炎（COVID⁃19）的大流行已造成全世界广泛感染和严重后果［1］，目前流行病学调查显示，所有患者及无症状感染者均为传染源，主要是通过接触传播和飞沫传播，该疾病传播迅速，病死率高。截至2021年1 月9 日24 时，中国累计治愈出院病例82 211例，累计死亡病例4 634例，累计报告确诊病例87 433例［2］。中医药在COVID⁃19 救治过程中，取得了瞩目成就［3］。

六神丸有一百多年的应用历史，组方药材麝香、蟾酥、牛黄、珍珠等，具有清热解毒、抗炎镇痛、开窍醒神等功效，临床用于治疗急性咽炎、扁桃体炎等疾病，具有抗病毒、调节人体免疫等功效［4］，是潜在的COVID⁃19 治疗药物［5］。杨子峰等［6］证实，六神丸有直接抗SARS⁃CoV⁃2 的活性，即可能存在抗COVID⁃19 作用，但相关研究较少。因此，本研究考察六神丸联合常规治疗对COVID⁃19 患者的临床疗效，以期为相关治疗提供客观依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为前瞻性设计，选择2020年2 月19 日至2020年3 月11 日收治于武汉市雷神山医院的80例COVID⁃19 患者，区组随机方法制定随机分配方案，采用SPSS 软件生成随机数字表采取随机数字进行区组随机，按1∶1 比例制成随机分配表，将80例患者分为对照组和观察组，每组40例，无脱落病例，最终全部出院，无死亡，2组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。通过随机分配表制成分配卡装入密闭信封，按其进入临床试验的先后次序拆开号码相同的信封，按信封内卡片规定的编号进行治疗。在入院首日采集患者基本信息，记录入院时及入院后每天上午8 点体温，收集入院首日及研究第7 天的中医证候信息，以上临床资料均由同一名具有高级职称的中医师在固定时间负责收集，以减少观察性偏倚。研究经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会批准（2020⁃797⁃04⁃01），在中国临床试验注册中心完成注册（CHiCTR2000030469）。

表1 2组一般资料比较（， n＝40）

表1 2组一般资料比较（， n＝40）

注：基础疾病包括消化系统疾病、脑血管疾病。

1.2 诊断标准 参照国家卫生健康委员会和国家中医药管理局颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》［7］，符合疑似病例诊断条件，同时实时荧光RT⁃PCR 检测新型冠状病毒核酸呈阳性，或病毒基因测序与已知的新型冠状病毒高度同源。

1.3 纳入、排除标准

1.3.1 纳入标准 （1）确诊为COVID⁃19 普通型、重型，符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》 诊断标准，男女不限；（2）年龄≥18岁且≤80岁；（3）研究前详细了解试验性质、意义及可能的获益、不便、潜在危险，自愿签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 （1）轻型、危重型COVID⁃19；（2）任何其他影响临床试验评估的呼吸道疾病；（3）合并哮喘，需每日治疗；（4）胸部CT 证实存在严重的肺间质病变、支气管扩张等肺部疾病；（5）合并糖尿病、高血压；（6）合并严重的原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、肺发育异常等疾病。

1.4 治疗手段 对照组给予常规治疗，参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》 治疗方案中的“一般治疗”及“重型病例的治疗”进行，其中抗病毒治疗予以盐酸阿比多尔，每天3 次，每次200 mg，连续7 d；观察组在对照组基础上口服六神丸（上海雷允上药业有限公司，批号190201，每1 000 粒重3.125 g），每天3 次，每次10 粒，餐后服用，连续7 d。

1.5 疗效评价 入院第1 天及研究第7 天参照《中药新药临床研究指导原则》［8］进行，疗效指数＝［（治疗前中医证候评分－治疗后中医证候评分）／治疗前中医证候评分］×100%，（1）临床痊愈，疗效指数≥95%；（2）显效，疗效指数≥70%但＜95%；（3）有效，疗效指数≥30 但＜70%；（4）无效，疗效指数＜30%。总有效率＝［（临床治愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。

1.6 指标检测

1.6.1 主要疗效指标 记录入院当天和入院后每天8 点患者体温，从入院时发热降至正常体温时的治疗天数即为退热时间，正常体温标准为腋温≤36.6 ℃，或口温≤37.2 ℃，或肛温／耳温≤37.8 ℃。

1.6.2 次要疗效指标 入院第1 天及研究第7 天，记录单项症状消失情况。

1.6.3 安全性 治疗过程中，监测不良反应、严重不良事件发生情况。

1.7 统计学分析 通过SAS 9.4 软件进行处理，所有检验均采用双侧检验，描述性分析的计数资料以例数、构成比表示，组间比较采用卡方检验或Wilcoxon 符号秩检验；计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验或Wilcoxon 符号秩检验；退热时间的组间比较采用生存分析法。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 退热时间 在80例患者中，入院时有发热症状的53例，其中对照组33例，观察组20例，治疗后均退热。观察组退热时间中位数短于对照组（P＜0.05），见表2，Kaplan⁃Meier 曲线见图1。

图1 退热时间Kaplan⁃Meier 曲线

表2 2组退热时间比较

2.2 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组临床疗效比较［例（%）］

2.3 中医证候评分 治疗后，2组中医证候评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2组中医证候评分比较（， n＝40）

表4 2组中医证候评分比较（， n＝40）

2.4 单项症状消失情况 观察组咽痛、大便干消失率高于对照组（P＜0.05），而其他症状消失率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 2组单项症状消失情况比较［例（%）］

2.5 安全性 在治疗过程中，2组均未发生与六神丸相关的不良反应，也未出现严重不良事件。

3 讨论

COVID⁃19 属于β⁃冠状病毒簇，是正链单链RNA 病毒，其传播能力强、对人体危害大的特点，正成为全球公共卫生安全领域的重大危机。西医治疗COVID⁃19 主要是抗病毒、对症支持，但相关药物的研发还是进展缓慢［9］，迄今为止尚无获得批准上市的特效药。

李龙泉等［10］通过荟萃分析发现，COVID⁃19 患者约有88.5%出现发热症状，是独立预测新冠肺炎的重要临床特征之一［11］。陈友平［12］对416例COVID⁃19 患者发热症状进行临床分析，发现高热、长期发热时者更容易出现重症或危重症，发热持续时间是核酸转阴时间的独立影响因素［13］。因此，退热在相关治疗具有重要意义。

中医认为，COVID⁃19 属于温病范畴，湿毒化热或素体内热旺盛致湿、毒、热搏结为新冠肺炎病机变化的重点，治疗当重视清解热毒［14］。本研究发现，六神丸可缩短COVID⁃19 患者退热时间，临床总有效率更高，达90%，并加速临床症状消退，缩短相关症状缓解和消失时间。方中牛黄入血分，具有凉血、解毒、镇惊的功效；珍珠含碳酸钙及多种氨基酸，与牛黄合用时具有抗菌、抗感染功效；麝香可开窍、活血、通络，蟾酥可开窍、解毒，诸药共奏凉血解毒之功，可缩短患者热程，提高有效率。

综上所述，六神丸联合常规治疗可明显缩短COVID⁃19患者退热时间，提高临床总有效率，改善中医症候评分及咽痛、大便干等症状，可为相关中医治疗提供新的手段。但本研究为单中心临床试验，样本量少，今后尚需进一步全面评价。