活血化瘀法联合西药治疗肝纤维化的Meta分析

魏涛华 郝文杰 杨勤军钱南南杨悦杨文明*

（1.安徽中医药大学第一附属医院脑病科，安徽 合肥230031； 2.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥230031； 3.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥230038）

肝纤维化是肝脏对慢性肝损伤的一种病理反应，肝损伤导致肝星状细胞（HSCs）激活、细胞外基质（ECM）合成和分泌增多，大量ECM 可导致肝脏血供不足，而部分HSCs 活化后转分化为成纤维细胞，进而发展为肝纤维化［1］。该疾病发病率约占世界人口的1%～2%［2］，每年可造成超过100 万人死亡，位居全球最常见死亡原因第11位［3］，2017年全球大约有500 万例患者［4］，乙型或丙型肝炎病毒感染、长期大量饮酒、肝豆状核变性、药物滥用、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎等均可导致病情发生［5］，虽然它是可逆的，但目前仍无疗效明确的西药［6］。

中医药治疗包括肝纤维化在内的各种肝脏疾病有着悠久历史，因其疗效显著、不良反应少而受到越来越多的关注［7］。肝纤维化属于中医“积聚”“胁痛”等范畴，气滞血瘀是其病机关键，而形气不足，气血皆虚，运行不畅，则每遇邪犯则血行郁滞，导致本病发生，此外其病变过程中气滞可致血瘀，而血瘀又可阻碍气机，使得气滞更甚，气壅不散，血行不畅，日久可见气血凝滞，瘀血贯穿本病始终，故临证施治时十分重视活血化瘀法的应用，气机畅达，瘀血得化，则积聚得散［8］。本研究通过Meta分析评价活血化瘀法联合西药治疗肝纤维化的作用，以期为相关临床决策和本法合理应用提供进一步循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象，纳入符合肝纤维化诊断标准的患者；②研究类型，随机对照试验（RCT）；③干预措施，对照组采用肝纤维化常规西药治疗，治疗组在对照组基础上加用以活血化瘀法拟制的中药治疗，2组剂量不限；④结局指标，包括肝纤维化指标［透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原N 端肽（PC⁃Ⅲ）、Ⅳ型胶原（C⁃Ⅳ）、临床总有效率］、肝功能指标［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）］、影像学指标（门静脉内径、脾脏厚度）。

1.2 排除标准 ①非中文或英文文献；②非随机对照设计的临床试验；③干预措施不相关；④信息不全；⑤诊断不明确；⑥无可用指标；⑦重复发表；⑧基于活血化瘀法非中药治疗手段，或中药治疗不是以活血化瘀为主要功效的临床研究。

1.3 文献检索策略 计算机检索CNKI、VIP、万方、CBM、The Cochrane Library、EMbase、PubMed数据库，收集活血化瘀法联合西药治疗肝纤维化的随机对照临床试验，检索时限均为建库至2020年9 月，按照循证医学中PICOS 原则进行检索。中文检索词为“肝纤维化OR 积聚AND 活血化瘀OR活血OR 化瘀OR 中医药OR 中医OR 中药OR 中西医结合AND 随机OR 临床评价OR 疗效OR 疗效观察”，英文检索词为“Liver Fibrosis OR Hepatic Fibrosis AND Promoting blood circulation OR Removing blood stasis OR Traditional Chinese medicine（TCM）AND Randomized controlled trial OR Randomized”。

1.4 文献筛选、资料提取 由2 名研究者（魏涛华、郝文杰）独立筛选文献、提取数据，并进行交叉检查，如有分歧，则咨询第三方（杨文明）协助判断，缺乏资料尽量与作者联系补充。文献筛选共分为3 步，①剔除从不同数据库检出的重复文献；②阅读文题和摘要，排除不相关文献（如动物实验、细胞实验等）；③阅读全文，确定是否最终纳入。资料提取内容包括①纳入研究的基本信息，如第一作者、出版日期等；②研究对象的基本特征，如年龄、性别等；③具体干预措施、结果指标等；④偏倚风险评价的关键要素。

1.5 偏倚风险评价 2 名研究者按照Cochrane 手册，针对RCT 的偏倚风险评价工具进行偏倚风险评估。

1.6 Meta分析 通过RevMan 5.4 软件进行Meta分析，计量资料采用均数差（MD）作为效应指标，计数资料采用相对危险度（RR）作为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95% CI。纳入研究结果之间的异质性采用卡方检验进行分析（α ＝0.05），同时结合I2定量判断异质性的大小，若P＞0.05，I2≤50%，则采用固定效应模型进行分析，反之则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选 初检出文献1 894 篇［CNKI（n＝689）、万方（n＝774）、VIP（n＝340）、CBM（n＝82）、PubMed（n＝4）、EMbase（n＝2）、The Cochrane Library（n＝3）］，经筛选后最终纳入21篇［9⁃29］，共1 807例患者，流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

2.2 基本特征、偏倚风险评价 纳入研究的基本特征及肝纤维化指标分别见表1～2，活血化瘀类中药见表3，偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入研究偏倚风险Fig.2 Risk of bias in included studies

表1 纳入研究基本特征（）Tab.1 Basic characteristics of included studies（）

表1 纳入研究基本特征（）Tab.1 Basic characteristics of included studies（）

注：①为HA，②为LN，③为PC⁃Ⅲ，④为C⁃Ⅳ，⑤为ALT，⑥为AST，⑦为门静脉内径，⑧为脾脏厚度，⑨为总有效率。

表2 纳入研究肝纤维化指标（）Tab.2 Liver fibrosis indices in included studies（）

表2 纳入研究肝纤维化指标（）Tab.2 Liver fibrosis indices in included studies（）

表3 纳入研究中活血化瘀类中药Tab.3 Chinese herbal drugs for activating blood circulation and resolving stasis in included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 肝纤维化指标 共有20个研究［9⁃27，29］以HA 为结局指标，患者1 727例，由于I2＝90%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组HA 明显低于对照组［MD ＝－55.40，95%CI（－71.39，－39.4），P＜0.001］，见图3。共有18个研究［9⁃12，14⁃15，17⁃27，29］以LN 为结局指标，患者1 571例，由于I2＝90%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组LN 明显低于对照组［MD ＝－ 37.86，95% CI（－ 49.22，－26.50），P＜0.001］，见图4。共有18个研究［9⁃15，17⁃22，24⁃27，29］以PC⁃Ⅲ为结局指标，患者1 547例，由于I2＝98%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组PC⁃Ⅲ明显低于对照组［MD ＝－35.01，95%CI（－44.76，－25.26），P＜0.001］，见图5。共有16个研究［9，11⁃20，22，24，26⁃27，29］以C⁃Ⅳ为结局指标，患者1419例，由于I2＝83%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组C⁃Ⅳ明显低于对照组［MD＝－23.25，95%CI（－30.07，－16.42），P＜0.001］，见图6。

图3 HA 水平Meta分析Fig.3 Meta⁃analysis of HA levels

图4 LN 水平Meta分析Fig.4 Meta⁃analysis of LN levels

图5 PC⁃Ⅲ水平Meta分析Fig.5 Meta⁃analysis of PC⁃Ⅲlevels

图6 C⁃Ⅳ水平Meta分析Fig.6 Meta⁃analysis of C⁃Ⅳlevels

2.3.2 肝功能指标 共有15个研究［9⁃11，13，15，17⁃21，23，26⁃29］以ALT 为结局指标，患 者1 313例，由于I2＝93%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组ALT 明显低于对照组［MD ＝－13.70，95% CI（－20.26，－7.14），P＜0.001］，见图7。共 有12个研究［9，13，15，17⁃20，23，26⁃29］以AST 为结局指标，患者1033例，由于I2＝94%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组AST 明显低于对照组［MD ＝－12.47，95% CI（－19.84，－5.09），P＜0.001］，见图8。

图7 ALT 水平Meta分析Fig.7 Meta⁃analysis of ALT levels

图8 AST 水平Meta分析Fig.8 Meta⁃analysis of AST levels

2.3.3 影像学 指标共有12个研究［9，12⁃16，18⁃19，21⁃22，27⁃28］以门静脉内径为结局指标，患者1 128例，由于I2＝99%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组门静脉内径明显低于对照组［MD ＝－ 0.32，95% CI（－0.48，－0.17），P＜0.001］，见图9。共有11个研究［9，13⁃16，18⁃19，22，26⁃28］以脾脏厚度为结局指标，患者1 035例，由于I2＝95%，P＜0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组脾脏厚度明显小于对照组［MD ＝－0.42，95% CI（－0.64，－0.19），P＜0.001］，见图10。

图9 门静脉内径Meta分析Fig.9 Meta⁃analysis of internal diameters of portal vein

图10 脾脏厚度Meta分析Fig.10 Meta⁃analysis of spleen thicknesses

2.3.4 有效率共有13个研究［9⁃11，13，15⁃18，20，24⁃26，29］以有效率为结局指标，患者986例，由于I2＝0，P＝0.51 ＞0.1，纳入研究异质，故采用随机效应模型，发现治疗组有效率明显高于对照组［RR ＝4.94，95% CI（3.41，7.16），P＜0.001］，见图11。

图11 有效率Meta分析Fig.11 Meta⁃analysis of effective rates

3 讨论

3.1 活血化瘀法治疗肝纤维化的理论研究 肝纤维化进行性发展为肝硬化甚至肝细胞癌后将变得不可逆转，故必须早诊断、早治疗。虽然学者们对逆转肝纤维化的研究具有多元化趋势，但目前仍未发现疗效确切的西药可逆转。中医药在慢性肝病的防治过程中具有独特优势，应用中西医结合方法治疗肝纤维化可延缓病情的进展。

数据统计显示，临床治疗肝纤维化常用的中药有丹参、桃仁、赤芍、鳖甲、莪术、三棱、郁金、三七、大黄、川芎，均具有活血化瘀消癥之功效。现代药理研究表明，丹参可逆转四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，降低转化生长因子⁃β1 及Ⅰ型、Ⅲ型胶原水平［30⁃31］；桃仁对肝纤维化有积极治疗作用，其作用机制可能为抑制血管内皮细胞生长因子及其上下游信号通路，减少病理性血管生成［32⁃33］；赤芍中芍药苷是一种单萜糖苷，具有肝保护、减轻胆汁淤积、抗肝纤维化等作用［34］；郁金可抑制肝星状细胞激活和增殖，并诱导细胞凋亡，调节转化生长因子⁃β／Smad 信号通路中相关因子［35］；莪术主要有效成分β⁃榄香烯、姜黄素在抑制肝星状细胞增殖方面作用明显［36］。综上所述，活血化瘀法治疗肝纤维化具有坚实理论基础，但仍需进行多层次深入研究，例如怎样配伍应用能更好发挥其治疗肝纤维化的疗效。

3.2 活血化瘀法治疗肝纤维化的疗效评价 “肝纤四项”检查包括HA、LN、PC⁃Ⅲ、C⁃Ⅳ，其中HA 属于蛋白多糖，在肝窦内皮细胞中被摄取并降解为乙酸和乳酸，肝纤维化时其产生增加，降解减少；LN 是细胞外间质中非胶糖蛋白的成分，当肝内发生慢性炎症损伤时肝细胞、内皮细胞、上皮细胞均参与合成LN；PC⁃Ⅲ可反映肝纤维发生与发展的动态过程；C⁃Ⅳ为基底膜胶原主要成分，其水平升高是肝纤维化早期指标之一［37⁃39］，四者作为肝纤维化血清学指标，是衡量肝脏炎症活动度、纤维化程度的重要依据［40⁃42］。此外，门静脉内径和脾脏厚度是反映肝纤维化严重程度的常用影像学指标，ALT、AST 活性为评估肝细胞损伤的敏感指标，可动态体现肝功能情况。

本研究根据《Cochrane 干预措施的系统评价手册》 完成了系统评估，总共纳入21个随机对照临床试验，均有明确的诊断标准及结局指标，对干预前年龄、病程、肝纤四项等因素进行了基线一致性分析，组间具有可比性。荟萃分析的结果表明，活血化瘀法联合西药治疗肝纤维化时可显著改善血清肝纤维化及肝功能、影像学指标，从而提高临床疗效，明显优于单用西药。

3.3 偏倚分析 本研究所纳入的文献以中文为主，外文证据来源较少，同时样本量小，大样本、多中心研究较少，研究质量较低，导致结果易于产生偏倚，并且干预措施、结局指标的多样性使得结论准确性和可靠性下降。另外，未检索到灰色文献，可能存在发表偏倚。

4 结论

活血化瘀法治疗肝纤维化时，在提高临床疗效，改善血清肝纤维化、肝功能、门静脉内径、脾脏厚度指标方面效果显著，故在相关中医药治疗中应重视其使用，但本研究大多数基于证据的方法存在缺陷，导致文献质量较低。因此，今后应尽可能详细报告随机分配序列的产生、随机方案与研究中病例的退出和脱落情况，采用公认的诊断与疗效判定标准进行研究对象的筛选和疗效的评估，从而在最大程度上满足客观准确的临床研究要求，并为更好地应用活血化瘀法治疗肝纤维化提供科学依据。