月经周期不同时期行宫腔粘连分离术后行辅助生殖技术妊娠结局分析*

陈红蕾，任翠云，宋佳伦，张真真，冯玉涵，刘菲菲，韩 婷

[1.山东大学生殖医学研究中心(山东大学附属生殖医院) 生殖内分泌教育部重点实验室 山东省生殖医学重点实验室 山东省生殖健康临床医学研究中心 国家辅助生殖与优生工程技术研究中心，济南 250012；2.鄄城县第二人民医院，菏泽 274600]

宫内粘连(intrauterine adhesions,IUA)又称Asherman综合征，是由于创伤、感染或低雌激素水平等原因引起子宫内膜纤维化及瘢痕化[1]。经宫腔手术可破坏子宫内膜基底层及其正常的自我修复能力，引起大量纤维蛋白原渗出沉积[2]。子宫内膜炎症介导的损伤在IUA的发病机制中也起决定性作用[3]。IUA会增加月经量减少、反复流产、不孕症及妊娠并发症的风险[4]，也是辅助生殖治疗(assisted reproductive therapy,ART)中影响妊娠率的常见不良因素。ART包括人工授精(artificial insemination,AI)和体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)及其衍生技术，是采用医疗辅助手段使不孕夫妇获得妊娠的技术。IVF技术经40多年的飞速发展，已成为治疗不孕症的重要手段。IUA是导致IVF治疗中胚胎移植失败及早期流产的常见原因[5]。经宫腔镜宫腔粘连分离术可在直视及放大视野的状态下分离宫腔内粘连组织，已成为不孕症及复发性流产患者治疗宫腔粘连的最佳手术方式[6]，也是需行ART治疗的IUA患者确保高妊娠率的最有效的治疗方法[7]。在以往的研究及临床治疗中，大部分IUA患者均在月经周期的子宫内膜增殖期行宫腔镜粘连松解术[8-9]，然而，目前还没有研究对不同月经周期行经宫腔镜下宫腔粘连分离术后的妊娠结局进行比较。本研究通过回顾分析行宫腔粘连分离术后行ART的113例不孕症患者的临床资料，以期了解不同月经周期行宫腔粘连分离术后患者的妊娠结局及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾分析2015年1月至2018年12月在山东大学附属生殖医院接受IVF或胞浆内单精子注射(intracytoplasmic single sperm injection,ICSI)治疗的124例IUA患者的临床资料。纳入标准：(1)宫腔镜诊断为中、重度IUA，且有不孕史者；(2)年龄22～35岁；(3)月经周期28～30天。排除标准：(1)二次及以上宫腔粘连分离手术患者；(2)卵巢早衰或卵巢功能低下患者；(3)有反复流产史；(4)单侧或双侧输卵管积水；(5)子宫腺肌症和盆腔子宫内膜异位症；(6)胚胎移植前患子宫内膜炎；(7)子宫畸形；(8)诊断结核患者。74例处于增殖期(月经周期第5～14天)，50例处于分泌期(月经周期第15～30天)。

1.2 诊断标准 患者均按美国生育学会(AFS)的分类评分系统[10]进行分度。(1)粘连范围<1/3(1分)，1/3～2/3(2分)，>2/3(4分)；(2)粘连类型：膜状(1分)、膜状与致密之间致密(2分)、致密(4分)；(3)月经情况：正常(0分)，量少(2分)，闭经(4分)。分度标准：轻度：1～4分；中度：5～8分；重度：9～12分。

1.3 方法

1.3.1 宫腔粘连分离术 患者均在增殖期与分泌期行经宫腔镜宫腔粘连分离术。术前10min静脉注射间苯三酚80mg软化宫颈，由两位经验丰富的妇科医生在全身麻醉下使用等离子电切针在宫腔镜下完整地分离粘连组织。用生理盐水膨宫，压力设置在120～150mmHg之间，流速320～360mL/min。采用双极能量进行粘连松解，电切功率设置为310W，电凝功率设置为90W。采用经腹超声或腹腔镜引导避免子宫穿孔，并记录并发症发生情况。术后宫腔内注射透明质酸钠凝胶3mL以防止粘连[11]。患者术后均给予2个人工周期激素治疗以促进内膜恢复，第一次月经来潮后月经干净2～10天行宫腔镜检查复查宫腔情况。

1.3.2 辅助生殖技术 患者经常规控制性超促排卵、经阴取卵后行IVF/ICSI。鲜胚移植：取卵日开始给予孕激素转化内膜，取卵后第3天移植1～2枚胚胎。如HCG(human chorionic gonadotropin)日提示卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)高风险或孕激素水平过高(>1.5ng/mL)则放弃鲜胚移植。鲜胚移植后14天查血HCG。冻胚移植：所有行冻胚移植的患者均在月经来潮2～3天开始给予激素替代准备内膜，10～12天后如内膜厚度≥7mm开始加用孕激素转化内膜，内膜转化5～6天后移植1～2枚D5或D6胚胎。冻胚移植后12天查血HCG。

1.3.3 妊娠结局评估 移植后12/14天查血清HCG>50mIU/mL为生化妊娠，移植后35天经阴道超声检查探及宫腔内妊娠囊及心管搏动为临床妊娠。将超声检查发现宫腔外存在孕囊定义为异位妊娠，将妊娠14周之前发生的流产定义为自然流产[12]。宫腔粘连分离术后随访至3个移植周期，如3次均未孕，认为“未怀孕”。

2 结 果

2.1 患者一般资料 两组患者的年龄、不孕年限、体质量指数(body mass index,BMI)、不孕症类型、卵巢功能、AFS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。患者均无术后并发症发生。两组的移植前子宫内膜厚度、移植胚胎数以及移植胚胎类型(鲜胚/冻胚)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 妊娠结局 比较增殖期组、分泌期组的临床妊娠率、自然流产率和活产率，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者均无异位妊娠发生，见表2。

2.3 临床妊娠率的相关因素分析 患者移植前子宫内膜厚度(OR=1.656,P=0.017)、AFS评分(OR=0.789,P=0.034)是影响临床妊娠率的危险因素(P<0.05)，子宫内膜越薄、AFS评分越高越不利于患者的妊娠结局。而宫腔粘连分离手术日月经天数、患者年龄、不孕症类型、鲜胚/冻胚移植以及移植胚胎数与临床妊娠率均无相关性(P>0.05)(表3)。

表1 增生期组与分泌期组患者一般资料比较

表2 增殖期组与分泌期组妊娠结局比较[n(%)]

表3 临床妊娠率的相关因素分析

3 讨 论

IUA患者的治疗包括手术恢复正常的宫腔大小与形态、防止术后粘连复发与促进子宫内膜修复[13-14]。经宫腔镜下IUA分离术不仅可恢复子宫腔的正常形态，还可改善其组织的血液供应，从而防止再次粘连，是诊断与治疗IUA的标准术式[15]。IUA分离术后的生殖预后与宫腔内残留子宫内膜的面积及术后的子宫内膜修复密切相关。在ART治疗中，多中心为了提高临床妊娠率，将子宫内膜厚度≥7mm定为胚胎移植的条件[16]。残留子宫内膜面积与IUA诱因、IUA分离术者技巧有关，术中为了最大限度地保护残存内膜组织，尽量使用剪刀或双极电切针分离粘连组织[17]。目前，国内外学者在IUA分离术后采用多种术后辅助治疗方法以防止粘连复发、促进子宫内膜修复[18-19]。子宫内膜修复分为生理性子宫内膜修复和损伤后子宫内膜修复[20]。生理性修复是指内膜自我脱落和再生的过程，主要依靠女性月经周期中正常雌孕激素水平变化，雌激素能有效促进子宫内膜基底层增厚和间质腺体及血管增生，从而促进子宫内膜生长[21]。子宫内膜增殖期为女性生理周期中子宫内膜修复、增厚的过程，目前临床上IUA分离术多选择在增殖期进行，以助于IUA患者术后子宫内膜的修复。然而，目前还没有研究对增殖期与分泌期行经宫腔镜下IUA分离术后的妊娠结局进行比较。

本研究回顾分析了124例行IUA分离手术后行ART的中重度IUA不孕症患者的胚胎移植结局，整体临床妊娠率(63.7%)，与之前的报道相似[22-23]。本研究结果显示，增殖期组和分泌期组术后妊娠结局无统计学差异，logistic回归模型分析显示患者移植前子宫内膜厚度与AFS评分为妊娠结局的影响因素(P<0.05)。IUA分离手术日月经天数、患者年龄、不孕症类型、鲜胚或冻胚移植与临床妊娠率均无相关性(P>0.05)。本研究中患者年龄与临床妊娠率无关，与既往研究不同[24]，分析与本研究对象年龄均在35岁以下有关。但因样本量的限制，研究结果可能存在一定偏差，后续需多中心大样本的研究数据对这一结果进行探讨验证。

综上所述，高AFS评分和薄型子宫内膜是IUA患者妊娠结局的不利因素，而宫腔镜下IUA分离术的时机(增殖期/分泌期)与患者术后临床妊娠率无相关性。对于接受后续ART的IUA不孕症患者，无论是在增殖期还是分泌期，都可进行宫腔镜粘连分离术。在不同月经周期行IUA分离手术的IUA患者，经相同的预防粘连复发及雌孕激素序贯疗法促进子宫内膜修复，术后子宫内膜厚度无明显差异。中重度IUA患者术后薄型内膜仍是ART治疗中常见的难题。目前，临床上治疗薄型内膜的方式虽多，但因个体差异性较大，总体治疗效果尚欠佳。因此，后续需要从分子生物学水平了解IUA分离术后内膜增殖的调节机制，以期对IUA患者的薄型内膜进行针对性治疗。