个体化预测老年胸部肿瘤患者发生放射性肺损伤的风险Nomgram预测模型的建立

洪文翠 毕金玲 梁伟

胸部肿瘤如食管癌、肺癌是造成老年人死亡的重要原因，放射治疗是晚期胸部肿瘤重要的治疗手段，经典放射剂量-效应曲线表明临床放疗剂量递增，能相应的提高对肺癌的局部控制，但往往也伴随着正常细胞组织不良反应的增加[1-2]。近年来随着医学影像学和计算机领域的持续发展，放疗精度不断改善，但RILI仍是晚期胸部肿瘤放疗患者主要的并发症和剂量限制因素[3]，故如何有效预测和防控RILI的发生一直是临床放疗关注的焦点。目前国内已就此展开了大量研究[4-5]，但大多局限于探究胸部肿瘤患者发生RILI的危险因素，未能进一步构建有效的预测模型。基于此，本研究拟在单因素和Logistic回归多因素分析的基础上，建立预测老年胸部肿瘤患者发生RILI的nomogram模型，旨在精准照射癌细胞的同时更好的保护正常组织，为提高临床治疗比提供科学参考。

资料与方法

一、研究对象

选取2018年9月—2020年11月间于我院行放射治疗的胸部肿瘤患者作为研究对象。纳入标准：① 年龄≥50岁；② 症状体征、影像学、病理学或细胞学确诊为胸部肿瘤；(其中食管癌88例、肺癌51例、乳腺癌16例)③ TNM分期为ⅡA或ⅣB期；④ 首程放疗。排除标准：① 既往接受胸部放射治疗者；② 放疗期间中断>1周或预期生存<6个月；③ 严重心、肺、肝、肾功能损害；④ 临床资料不完整者；⑤ 随访过程中失访者。所有患者均知情同意，共纳入155例患者，年龄50～88岁，平均(68.24±8.27)岁。采用整群分组法将患者分为训练集(n=128)和验证集(n=27)。

二、放疗实施

所有患者取仰卧位，采用体模固定后，行CT模拟机扫描，根据CT结果进行靶区和危及器官勾画。治疗均采用医科达Infinity直线加速器6 MV X线IMRT照射，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，照射剂量为45～66 Gy，不断优化治疗方案。

三、观察指标

所有患者治疗结束后第1个月及其后每3个月进行规律随访，进行常规体检和肺部CT扫描，RILT根据美国国立癌症研究所不良反应常见术语标准进行评估[6]，以发生≥2级RILI为随访结局事件，末次随访时间为2021年4月。

四、参数选择

通过医院信息系统和随访资料收集参数资料，具体选择信息，包括一般情况:性别、年龄、是否吸烟;既往史:有无糖尿病、有无冠心病、有无高血压、有无慢性阻塞性肺疾病(COPD);临床资料:卡式评分、病理部位、病理类型、肿瘤TNM分期、肿瘤直径、是否同期化疗;剂量学参数:放疗总剂量、平均肺剂量(MLD)，接受超过某剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比(V5、V10、V20、V30)。

五、统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，筛选独立危险因素选用Logistic回归方程，以P<0.05为差异有统计学意义。采用R(R3.5.3)软件包和rms 程序包建立nomogram模型。采用Bootstrap 法做内部验证，外部验证通过验证集完成，模型的预测能力采用一致性指数(C-index)、校正曲线和ROC曲线进行评价。

结 果

一、患者基线特征

纳入的155例患者中，发生≥2级RILI的患者有41例，发生率为26.5%(95%CI:23.2%～29.7%)(41/155)，发病密度为12.2/100人年。训练集与验证集各临床资料对比无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

表1 训练集与验证集临床资料对比[n(%)]

二、训练集老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的单因素分析

经统计，训练集发生≥2级RILI的患者有36例，基于此将训练集患者分为≥2级RILI组(n=36)和对照组(n=92)，对比两组参数资料。两组患者年龄、MLD，V5、V10、V20、V30资料间差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 训练集老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的单因素分析[n(%)]

三、老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的多因素Logistic回归分析

以≥2级RILI发生情况为因变量(发生=1，未发生=0)，以≥2级RILI组和对照组单因素分析中有统计学意义的7个项目(年龄、是否同期化疗、MLD，V5、V10、V20、V30)为自变量，进行二分类Logistic回归分析，结果显示：V5项和V30项P>0.05，予以剔除，最后筛选出年龄≥70岁、同期化疗、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的独立危险因素(P<0.05)(见表3)。

表3 老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的多因素Logistic回归分析

四、预测老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的nomogram风险模型的建立

本研究基于筛选出的5项独立危险因素建立了预测老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的nomogram模型(见图1)。并通过训练集和验证集数据对模型进行内外部验证，结果显示：训练集和验证集的C-index分别为0.882(95%CI：0.845～0.917)和0.811(95%CI：0.784～0.845)；两集的校正曲线均与理想曲线拟合反映较好(见图2)；ROC曲线下面积(AUC)分别为0.934和0.852(见图3)。以上均显示本次模型具有良好的预测精准度。

图1 预测老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的nomogram风险模型

图2 Nomogram模型的校正曲线验证

图3 Nomogram模型的ROC曲线验证

讨 论

随着我国老年化进程，老年胸部肿瘤的比重不断增加，由于老年人机体因素发展相对缓慢，较多隐形癌诊断时已为晚期[7]。放疗是老年胸部肿瘤晚期的常用治疗方式，但RILI一直是主要的剂量限制毒性因素。国内外既往研究[8-9]显示RILI的发生与临床、治疗、剂量学等因素具有一定的关联性，但诸多因素之间的预测效能存在较大异质性，目前尚未能形成一致而有效的胸部肿瘤患者发生RILI的预测模型。

本次研究结合老年胸部肿瘤患者的参数资料，使用单因素和多因素Logistic回归分析法筛选出了年龄≥70岁、同期化疗、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的独立危险因素(P<0.05)。王静怡等[10]在对128例三维适度放疗患者的临床参数进行回顾性分析时发现，年龄与RILI的发生显著相关，Bernchou等[11]也指出年龄越大，发生RILI的风险越大，均与本文结果一致，考虑原因可能是老年胸部肿瘤患者随着年龄的递增，对放疗的耐受力相应降低，更易发生RILI。为加强对肿瘤细胞增殖和发展的控制，晚期癌症者常在放疗期间同步接受药物化疗，同时也增加了对组织细胞的毒副作用。本次研究中同期化疗的患者发生RILI的风险是单纯放疗患者的4.019倍，Torre等[12]也报道同步放化疗与RILI显著相关，与本文结果一致。MLD目前是被认为具有预测前景的RILI剂量学参数，Han等[13]研究显示MLD是RILI的独立危险因素(OR=1.249, 95%CI：1.055～1.480)，国内也有文献报道了相似的结论[14]，支持了MLD对RILI预测价值，与本文结果一致。MLD控制在合适的剂量范围对RILI的发生至关重要，本中心在临床实践过程中，我们的经验是将MLD控制在17Gy以内，并在研究中发现MLD≥17Gy与发生RILI显著相关。RILI的严重程度与超过肺耐受剂量(阈值)的受照体积的大小密切相关，目前多数研究[15-16]认为V20和V30等高剂量区是临床预测作用较好的评价放疗计划的剂量参数。Zhao等[17]对70例行放疗的肺叶切除患者的病历资料研究后显示V20>20%的患者中RILT的发生率为27.3%，显著高于V20较小者。杜敏娟等[18]分析36例NSCLC放疗患者的剂量学参数发现，V30≥18%与V30<18%的患者2级以上RILI发生率分别为16.67%和55.56%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，本研究在统计分析时结合受试者工作曲线特征确定剂量各剂量因素界值点，也得出V20是≥2级RILI的危险指标。吕秋波等[19]报道V5、V10等低剂量区也与2级以上RILI显著相关，与本文单因素结果一致，但本文多因素分析显示V5项和V30项的P>0.05，并非发生2级以上RILI的独立危险因素，这可能与变量之间的交互作用和临床资料的数据偏倚有关。

Nomogram即列线图，是一种建立在多因素回归模型基础上，将多个预测指标整合并由数条带有刻度的线段绘制而成的图形[20]，本次研究结合Logistic回归的筛选结果构建了老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的nomogram预测模型，并对模型的预测效能给予了内外部验证。陈辛元等[21]通过对放疗剂量学参数进行拟合也分别构建了LKB、MLD和PCA预测模型，前两者应用数学表达式描述，不仅纳入剂量学参数单一，在实用上也较为繁琐。而PCA虽提取多个剂量学特征，但需要将数据导出后计算，方便程度更差，本次研究的nomogram模型相较于以上模型显得更为直观易懂，具备更好的实用性。同时，在预测效能方面，LKB、MLD和PCA预测2级RILI的ROC曲线显示AUC分别为0.607、0.604、0.650，均小于nomogram模型ROC验证中的AUC值，说明nomogram具备更好的预测精准性。另外，本次还进行了C-index计算和校正曲线验证，结果显示C-index>0.7，校正曲线和理想曲线拟合良好，预测值和实际值一致性较好，进一步证明了nomogram模型对预测RILI具有良好的准确性。临床人员可通过nomogram模型个体化筛查RILI的风险概率，对患者进行危险分级，并可参照患者的各项指标得分对治疗计划进行改进，对高龄和同期化疗的患者应加强肺损伤监测，对剂量学因素可在保证疗效的前提下通过改变照射野、投照角度、缩小靶区周围照射范围等方法进行调控。

综上所述，年龄≥70岁、同期化疗、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部肿瘤患者发生≥2级RILI的独立危险因素，基于危险因素建立的nomogram模型具有较好的预测效能，具体临床实践中可以参考本研究建立的列线图对老年胸部肿瘤患者拟准备做放疗患者进行一个放疗前的评估，如果患者发生此类风险较高，可以对其进行相应的干预措施，有助于临床及早筛查高风险患者和进一步改进治疗计划。本次研究的不足之处在于本研究中验证集仅验证了我们建模组的准确性和稳定性，证明我们建模组具有一定的临床指导的稳定性和准确性，同时受到生物学、功能影像学、同期治疗药物选择等因素由于实践限制未能参与构建模型，同时单中心样本量有限，存在一定程度的数据偏倚，故模型的精准度尚需多中心、大样本、纳入更多因素的研究予以进一步验证。