曲妥珠单抗治疗HER-2阳性中晚期乳腺癌的效果及对患者血清CEA、CA153水平的影响

刘人杰

（佳木斯市结核病防治院药剂科，黑龙江 佳木斯 154007）

乳腺癌（breast cancer）为全球女性最常见的恶性肿瘤。报告显示[1]，2018 年全球乳腺癌发病率（24.20%）、死亡率（15.00%）分别居女性恶性肿瘤首位，且发病率仍以每年2.00%～2.50%的速度递增，严重威胁女性健康。有数据显示[2]，在每年新发的病例中，约3%～10%的患者在确诊时已发展至中晚期，5年生存率仅约20%。另外，中晚期乳腺癌患者中有20%～30%人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性，此类患者肿瘤进展迅速、易复发转移，预后更差[3]。曲妥珠单抗为人源化的抗HER-2 单克隆抗体，可有效抑制Her-2 阳性肿瘤细胞生长。血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）153 水平与中晚期乳腺癌的肿瘤负荷、转移相关，监测其水平可作为评估治疗反应与预后的辅助指标[4]。本研究探讨曲妥珠单抗治疗HER-2 阳性中晚期乳腺癌的效果及对患者血清CEA、CA153 水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月～2019 年1 月佳木斯市结核病防治院收治的82 例HER-2 阳性中晚期乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：①经胸部CT、MRI、PET-CT 检查及病理学检查确诊，且符合2017年《NCCN 乳腺癌筛查和诊断临床实践指南》[5]诊断标准，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；②HER-2 阳性（免疫组化+++，或FISH 扩增）；③入组前6 周内左室射血分数（LVEF）≥50%。排除标准：①合并出血性疾病、活动性肝病者；②合并心肌病、心力衰竭以及心律失常者；③脑膜转移、脊髓压迫者；④妊娠期或哺乳期；⑤既往接受过化疗及抗HER-2 治疗者；⑥预计生存期＜6 个月者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各41 例。观察组年龄39～72 岁，平均年龄（57.28±5.42）岁；临床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期17例；分化程度：高10 例、中17 例、低14 例。对照组年龄37～71 岁，平均年龄（57.34±5.43）岁；临床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期18 例；分化程度：高11 例、中18例、低12 例。两组年龄、临床分期及分化程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组给予多西他赛（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20123404，规格1 ml∶20 mg）75 mg/m2+0.90%氯化钠溶液250 ml 静脉滴注，24 h内滴注完，3 周1 次为一个化疗周期，治疗4 个化疗周期。观察组在对照组的基础上加用曲妥珠单抗（上海复宏汉霖生物制药有限公司，国药准字S20200019，规格150 mg/瓶）治疗，首次剂量为8 mg/kg，维持剂量为6 mg/kg，静脉滴注，90 min 内滴注完，每3 周1次，共给药4 次。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效 疗程结束即治疗12 周后，参照实体瘤疗效评价标准[6]评估：完全缓解（CR）：靶病灶均消失，维持≥4 周；部分缓解（PR）：靶病灶直径之和减少≥50%，维持≥4 周；疾病稳定（SD）：介于SD 与PD 之间；疾病进展（PD）：靶病灶直径总和增加≥25%，或出现新病灶。客观有效率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 毒副反应 参照美国国立癌症研究所推荐的毒性分级标准[7]，对消化道反应、血液系统反应、肝肾功能异常、皮肤反应进行评估，将毒副反应分为0～Ⅳ级，等级越高，越严重。

1.3.3 血清CEA、CA153 治疗前后，抽取患者空腹静脉血5 ml，3000 r/min 离心10 min，取血清，采用化学发光法检测血清CEA、CA153 水平。

1.3.4 生存情况 每2 周电话随访一次，每3 个月门诊复查CT 一次，随访2 年，统计患者1、2 年生存率。

1.4 统计学方法 本次研究数据使用SPSS 25.0 统计学软件分析，计量资料以（）表示，比较采用t检验；计数资料以（n，%）表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用U检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组ORR、DCR 均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较（n，%）

2.2 两组毒副反应比较 两组消化道反应、血液系统反应、肝肾功能异常、皮肤反应严重程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组毒副反应比较（n）

2.3 两组血清CEA、CA153 水平比较 两组血清CEA、CA153 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清CEA、CA153 水平比较（）

表3 两组血清CEA、CA153 水平比较（）

2.4 两组生存率比较 观察组1 年生存率为90.24%（37/41），2 年生存率为48.78%（20/41）。对照组1 年生存率为78.05%（32/41），2 年生存率为26.83%（11/41），两组1 年生存率比较，差异无统计学意义（χ2=1.445，P=0.229），观察组2 年生存率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.150,P=0.042），见图1。

图1 两组生存曲线图

3 讨论

近年来，乳腺癌在我国的发病率持续升高，且呈年轻化趋势[8]。报告显示[1]，2018 年中国乳腺癌发病人数36.80 万，发病率为19.20%，死亡率为9.80%。遗传、年龄、多次人工/药物流产史、行经时间长、恶性肿瘤家族史、超重/肥胖等均为乳腺癌的危险因素[9-11]。化疗是治疗HER-2 阳性中晚期乳腺癌的重要方法，其中多西他赛可抑制肿瘤细胞的有丝分裂，促进微管蛋白装配成微管，促使肿瘤细胞阻滞于G2/M 期而促进其凋亡，但单纯给予多西他赛化疗存在较大的局限性[12]。

曲妥珠单抗可靶向性作用于伴有HER-2 受体过度表达的肿瘤细胞，抑制其生长。同时，其可通过诱导细胞凋亡，调控细胞周期而杀灭肿瘤细胞，且可改善机体的免疫功能[13]。本研究中观察组ORR（58.54%）、DCR（80.49%）分别高于对照组的ORR（34.15%）、DCR（58.54%），与既往文献报道[14]相一致。分析原因是在多西他赛化疗的基础上加用曲妥珠单抗，一方面曲妥珠单抗本身具有抗肿瘤效应，另一方面曲妥珠单抗能够提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，因此联合可发挥协同增效作用，进一步提升短期疗效。此外，本研究中，两组毒副反应严重程度未见明显差异，提示患者耐受性好。

CEA 为酸性糖蛋白，CA153 为乳腺癌相关抗原，二者均为肿瘤标志物，其在血清中的水平与中晚期乳腺癌的肿瘤负荷、转移相关，观察其水平有助于早期发现影像学检查无法测量到的隐性或亚临床期转移灶。朱丽等[15]研究证实，乳腺癌组血清中CEA、CA153 水平均显著高于乳腺良性肿瘤组，且Ⅲ～Ⅳ期组血清CEA、CA153 水平高于Ⅰ～Ⅱ期组。王鹏等[16]研究显示，乳腺癌复发转移组CEA、CA153 阳性率大于未复发转移组。本研究中，观察组治疗后血清CEA、CA153 水平均低于对照组。分析原因是在多西他赛化疗的基础上加用曲妥珠单抗，协同抗肿瘤作用更确切，可减少肿瘤负荷，故而CEA 与CA153 下降更明显。随访远期疗效发现，观察组2 年生存率（48.78%）高于对照组（26.83%），提示加用曲妥珠单抗对延长患者远期生存期有益。

综上所述，曲妥珠单抗治疗HER-2 阳性中晚期乳腺癌可进一步提高近期疗效，降低血清CEA、CA153 水平，减少肿瘤负荷，延长生存期。