乳腺癌非前哨淋巴结转移的预测模型构建

徐 泰，朱俊强，金丽涛，范苑林，丘冬琴，宋君凤

（1.广东省梅州市人民医院乳腺外科，梅州 514000；2.广东省客家人群精准医学与临床转化研究重点实验室，梅州 514000）

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，对患者的生命安全造成了极大的威胁。我国乳腺癌的病死率排女性恶性肿瘤的第五位，2014年全国女性乳腺癌新发病例约27.89万例[2]。乳腺癌的转移首先发生在淋巴结，前哨淋巴结（SLN）是肿瘤发生转移要经过的第一组淋巴结，大部分情况SLN属于第一组淋巴结，但有时SLN也会出现在第二组或其他位置，通常这种情况比较少见。腋窝淋巴结分为三组，习惯上称为第一组、第二组、第三组，一般认为乳腺癌的转移是有规律的，即通过第一组到第二组、第三组，腋窝淋巴结是阻挡肿瘤淋巴继续转移的屏障[3]。淋巴结的转移情况是预测患者术后复发风险及预后的重要提示，若乳腺癌SLN没有发生转移，引流区的其他淋巴结发生转移的概率也极低[4]。活检显示SLN阳性的患者按照治疗标准需要进行腋窝淋巴结清扫（ALND）来提高存活率，但是ALND会导致诸多的并发症，例如上肢水肿、感染，上肢麻木等，且有一半以上的患者在ALND后发现并无腋窝淋巴结发生转移[5]。因此，本研究以SLN阳性乳腺癌患者为对象，探讨影响非前哨淋巴结（NSLN）发生转移的因素，建立NSLN发生转移的风险预测模型，来评估是否需要进行ALND。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾梅州市人民医院2012年12月至2020年5月入院的经病理诊断SLN阳性并行ALND的125例乳腺癌患者资料，平均年龄50.97岁。其中NSLN转移阴性组99人，NSLN转移阳性组26人。纳入标准：1）经影像学和病理诊断为乳腺癌；2）术前穿刺或术中病理诊断为SLN阳性，阳性淋巴结1～2枚；3）进一步行ALND并进行病理检查，除第一组腋窝淋巴结外其他水平无阳性；4）术前未行新辅助化疗；5）患者知情且同意。

1.2 方法

SLN检查：所有患者在术前均进行SLN活检，直径＞3 mm的淋巴结进行冰冻切片后HE染色，转移病灶＞0.2 mm则定义为阳性，该过程由两位医生双盲法阅片。直径＜3 mm淋巴结则进行石蜡包埋切片染色，观察是否存在转移癌。除前哨阳性淋巴结外其余腋淋巴结阴性定义为NSLN转移阴性；前哨阳性腋淋巴结外，第一水平阳性而剩下腋窝第二水平、第三水平淋巴结阴性定义为NSLN转移阳性：收集患者年龄、SLN阳性数目、肿瘤大小、雌激素受体（ER）表达、孕激素受体（PR）表达、人表皮生长因子受体2（HER-2）表达、Ki67表达、组织学分级以及是否存在脉管癌栓等资料。

1.3 统计学方法

用SPSS 24.0软件进行统计学分析，采用χ2检验对腋窝第一组淋巴结发生转移的单因素进行分析，通过多因素Logistic回归分析影响SLN阳性患者NSLN的影响因素。通过描绘ROC曲线并计算AUC等指标来验证模型对SLN阳性患者出现NSLN转移阳性的预测能力。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同预后分型的病理学特征比较

125例SLN阳性患者中，NSLN转移阳性26例（20.8%）。NSLN转移阳性在对于不同年龄、不同SLN阳性数目、不同ER分型、不同PR分型、不同HER-2、有无脉管癌栓间的分布差异均无统计学意义（P均＞0.05），NSLN转移阳性对于不同肿瘤大小、不同组织学分级、不同SLN阳性率差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表1。

表1 不同预后分型的病理学特征比较［例（%）］

2.2 SLN阳性患者NSLN转移阳性多因素Logistic回归分析

将肿瘤大小、SLN阳性率、组织学分级为自变量，将预后分型作为因变量进行二元Logistic回归分析，结果显示，肿瘤大小（OR=6.707，95%CI：1.329～10.88）、SLN阳性率（OR=11.081，95%CI：2.840～14.229）和组织学分型（OR=3.504，95%CI：1.728～6.855）均为SLN阳性患者出现NLSN转移的独立危险因素，见表2。

表2 SLN阳性患者NSLN转移阳性多因素logistic回归分析

2.3 NSLN转移风险模型建立

对肿瘤大小、SLN阳性率、组织学分级和上述指标联合预测绘制ROC曲线，判断NSLN转移阳性的诊断价值，见图1，肿瘤大小对应的AUC值为0.781（95%CI：0.666～0.896），SLN阳性率对应的AUC值为0.866（95%CI：0.786～0.945），组织学分级对应的AUC值为0.874（95%CI：0.801～0.947），联合预测对应的AUC值为0.912（95%CI：0.834～0.974），见表3。

表3 不同预测模型ROC结果

图1 ROC曲线

3 讨论

目前，早期乳腺癌的首选治疗方法仍然是保乳或者全切手术[6]，而随着精准治疗概念的出现，尽量减小创伤达到最佳疗效成为目前的医疗理念。乳腺癌的治疗中，为了尽量减少对乳房和腋窝的损害进行SLN活检技术（SLNB）[7]，对于SLN阳性患者的标准治疗方案是进行ALND[8]，以减少复发，提高患者的存活率。但是有研究[9]结果显示，ALND手术后病理显示1～2枚SLN阳性的患者只有35.5%～38.5%发生了NSLN转移，也就是说有60%以上的患者没有发生NSLN转移，不需要进行ALND手术，所以让所有SLN阳性的患者接受副反应严重的ALND手术可能造成过度治疗，从而降低患者的生活质量。因此，需要对SLN阳性患者是否发生NSLN转移建立风险评估模型，尽可能精准预测患者是否需要进行ALND。目前有一些医学中心构建了NSLN转移阳性预测模型，如安德森癌症中心（MDA），赫尔辛基大学医院和斯隆·凯特琳纪念癌症中心（MSKCC）建立的模型[10]，Terrier等[11]发现，MSKCC列线图和Tenon评分模型优于其他模型。一项多中心研究[12]发现，Tenon评分的AUC仅为0.582，而MSKCC列线图、Cambridge模型和Stanford模型的AUC分别为0.705、0.711和0.730。上海市癌症中心非SLN列线图显示AUC为0.78[13]，这些模型中各种指标可能导致特定患者人群的准确性较差。

本研究的125例SLN阳性患者中NSLN转移阳性26例（20.8%），与杨颛搏等[14]的研究一致。预后分型样本对于肿瘤大小、组织学分级、SLN阳性率统计学意义。多因素Logistic回归分析可知肿瘤大小，SLN阳性率，组织学分级会对预后分型产生正向影响关系，与郑丽华[15]、Zheng等[16]的研究一致。利用125例SLN 1～2枚阳性患者资料筛选出NSLN转移阳性的独立影响因素，建立了列线图预测模型，肿瘤大小对应的AUC值为0.781（95%CI：0.666～0.896）；SLN阳性率对应的AUC值为0.866（95%CI：0.786～0.945）；组织学分级对应的AUC值为0.874（95%CI：0.801～0.947），意味着肿瘤大小、SLN阳性率和组织学分级对于预后分型的诊断价值比较高，而以上指标的联合预测更能提高诊断效率（AUC=0.912，95%CI：0.834～0.974）。

综上，影响乳腺癌SLN阳性患者NSLN转移的因素有肿瘤大小、组织学分级、SLN阳性率，以上因素预测NSLN发生转移的风险有较高的准确性，在临床实践中可起到一定的参考价值。但由于本研究入组人群数量有限，地域范围受限，仍需进行大规模的多中心临床研究以完善上述模型。