CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对颌面外科手术患者舒芬太尼代谢的影响

武 婷 武莉 李乐 张丽娜 潘旭 王智

[摘要]目的：研究CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多態性相互作用对颌面外科手术患者舒芬太尼药物代谢的影响。方法：选取2018年10月-2019年12月在西安交通大学口腔医院颌面外科择期全麻下行颌面外科手术的88例患者为研究对象，年龄21～69岁，根据美国麻醉医师学会（ASA）分级为ASAⅠ或Ⅱ级。采用聚合酶链（PCR）-基因测序法对CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位点进行检测，根据两个基因的不同基因分型相互结合，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三组。待患者进行麻醉诱导后，0.5h时抽取患者的外周静脉血液，采用高效液相色谱法（HPLC）检测患者体内舒芬太尼的血药浓度。术后24h时，对患者进行视觉模拟评分（VAS）评价疼痛程度，并记录患者24h内舒芬太尼的用量。结果：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三组患者术中舒芬太尼血药浓度及术后24h VAS评分比较有统计学差异（P<0.05）。结论：CYP3A4*1G与CYP3A5*3共同影响舒芬太尼的体内代谢，两者基因多态性相结合，可作为术中指导舒芬太尼个体化用药的指标。

[关键词]CYP3A4酶;CYP3A5酶;基因多态性;舒芬太尼;药物代谢

[中图分类号]R73    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）07-0083-04

The Effect of Genetic Polymorphism Interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial Surgery with Metabolism of Sufentanil

WU Ting1，2，WU Li3，LI Le1，2，ZHANG Li-na1，2，PAN Xu1，2，WANG Zhi1，2

（1.Key Laboratory of Shaanxi Province for Craniofacial Precision Medicine Research， Xi，an  710004，Shaanxi，China; 2.Department of Anesthesiology， Hospital of stomatology，Xi，an Jiaotong University，Xi，an 710004，Shaanxi，China;3.Department of Anesthesiology， Shanxi Provincial People's Hospital， Taiyuan 030012，Shanxi，China ）

Abstract： Objective This study aims to study the effect of genetic polymorphism interaction between CYP3A4*1G and CYP3A5*3 for Maxillofacial surgery with metabolism of sufentanil. Methods  A total of 88 patients who underwent Maxillofacial surgery under elective general anesthesia at the Department of maxillofacial surgery， Stomatological Hospital of Xi'an Jiaotong University from October 2018 to December 2019 were selected， aged 21-69， rated ASA Ⅰ or Ⅱ according to the American college of anesthesiologists （ASA）. To detect the locus of CYP3A4*1G and CYP3A5*3 with Polymerase chain （PCR） - gene sequencing， then divide them into three parts according dfferent genetic typings combining， respectively are Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ. Draw patients peripheral venous blood half a hour after they were anesthesia induction， and detect the blood concentration of sufentanil with high performance liquid chromatography（HPLC）. Visual analogue scale （VAS） was used to evaluate the degree of pain at 24h after surgery， and the dosage of sufentanil was recorded within 24h. Results Ⅰ，Ⅱand Ⅲ+Ⅳ three parts patientstotal dosage of sufentanil and VAS scores exists statistic difference （P<0.05）. Conclusion CYP3A4*1G and CYP3A5*3 can have a genetic polymorphism interaction and affect metabolism of sufentanil together， therefore， it can be used as an intraoperative indicator to guide sufentanil individual medication.

Key words： CYP3A4;CYP3A5;gene polymorphism; sufentanil;drug metabolism

舒芬太尼作为阿片类镇痛药，被广泛应用于手术麻醉中。而目前临床上因为个体差异缺乏有效的指导用药指标，或因用药不足所造成的镇痛效果差，或用药过量引起的恶心、呕吐，甚至低血壓、呼吸抑制等不良反应时有发生[1-2]。CYP3A酶是人体药物代谢的关键酶，尤其是CYP3A4和CYP3A5存在基因多态性，其相互作用参与调节多种药物的体内代谢[3-4]。相关研究表明，CYP3A4基因多态性与舒芬太尼药物代谢有关[5-7]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3等位基因分别是中国人群中CYP3A4和CYP3A5突变频率最常见的位点[8-11]。CYP3A4*1G和CYP3A5*3是否相互影响，共同参与调节舒芬太尼的体内代谢，目前尚无研究报道。本课题通过研究两者构成的单体型对舒芬太尼药物代谢的影响，揭示遗传因素在药物代谢及指导个体用药方面的重要性。

1  资料和方法

1.1 一般资料：本研究经笔者医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。选取笔者医院2018年10月-2019年12月择期全麻行颌面外科肿瘤手术患者88例，其中女44例，男44例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄21～69岁，体重指数17.24～32.65kg/m2，且所有患者无长期服用阿片类镇痛药物或抗精神病药物史，无药物过敏史。

1.2 分组方法：CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位点分型：采用PCR-RFLP（聚合酶链反应-限制性片段长度多态性）法对CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因位点进行检测，根据两个基因的不同基因分型相互结合，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四种分型，在本研究中发现Ⅲ、Ⅳ型例数少合并为一组，故本研究分组为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ 三组，见表1。

1.3 手术类型：选取2018年10月-2019年12月在西安交通大学口腔医院颌面外科行手术风险性小的颌面外科手术，如：腮腺肿瘤切除术，颌骨囊肿摘除术等。

1.4 麻醉方法：所有患者入室后监测基本生命体征：血压（BP）、心电图（ECG）、指脉氧饱和度（Sp02）、心率（HR）、脉搏（R）、脑电双频指数（BIS）等，开放上肢静脉，输注乳酸钠林格液。麻醉诱导：丙泊酚1.5～2mg/kg、枸橼酸舒芬太尼0.3μg/kg，苯磺顺阿曲库铵0.15mg/kg静脉注射，肌松后在可视喉镜下经口气管插管，术中机械通气潮气量6～8ml/kg+3～5cm H2O PEEP。麻醉维持：丙泊酚4～8mg/kg/h、枸橼酸舒芬太尼0.1～0.2μg/kg/h、苯磺顺阿曲库铵2～4μg/kg/min持续静脉输注。术中通过调整丙泊酚和舒芬太尼的输注速度来维持麻醉深度，BIS值维持40～60。手术结束时，停用所有麻醉药物并连接静脉术后镇痛泵（PCIA），带气管导管回麻醉恢复室（PACU）苏醒，复苏期间患者出现自主呼吸后给予肌松拮抗剂阿托品0.5mg、新斯的明1.0mg拮抗，待患者神志完全清醒，自主呼吸完全恢复，肌力恢复满意后拔除气管导管，行疼痛视觉模拟评分（Visual analogue scale/score VAS）并记录。如：VAS评分≥4分，PCIA给予舒芬太尼（5μg/10min）直至VAS评分≤3分。术后镇痛：术后所有患者接镇痛泵行舒芬太尼静脉自控镇痛。PCIA选用南京宁创电子输注泵BA-3型镇痛泵。镇痛泵内药液配方为：舒芬太尼100μg、阿扎司琼10mg加生理盐水至100ml;PCIA设置：舒芬太尼背景剂量2.0μg/h、追加剂量2.0微克/次、锁定时间15min、每小时有效按压次数限定为4次，每小时舒芬太尼最大剂量10μg，若超过此剂量VAS评分仍>3分，则采用联合非甾体类镇痛药物进行补救。

1.5 观察指标：采用疼痛视觉模拟评分（VAS），在术后24h评估;术后24h内舒芬太尼的消耗量;麻醉诱导后0.5h抽取外周静脉血，采用高效液相色谱法（HPLC）检测术中舒芬太尼血药浓度。

1.6 统计学分析：采用SPSS 21.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差（x?±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，采用χ2检验检测等位基因和基因型是否符合Hard-Weinberg平衡。计数资料比较采用卡方检验，P<0.05具有统计学意义。

2  结果

2.1 三组患者基本资料的比较：根据患者CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因突变分型及药物代谢能力分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四种分型。患者均行颌面外科手术，Ⅰ型24例（27.27%），Ⅱ型57例（64.77%），Ⅲ型6例（6.82%），Ⅳ型1例（1.14%）。各组患者一般情况及术中各项指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 三组患者基因分型比较：88例患者中，41例CYP3A4*1/*1，40例CYP3A4*1/*1G，7例CYP3A4*1G/*1G，CYP3A4*1G突变频率为30.68%，见表3。8例CYP3A5*1/*1，31例CYP3A5*1/*3，49例CYP3A5*3/*3，CYP3A5*3基因突变率为73.29%，见表4。等位基因和基因分型分布均符合Hard-weinberg平衡

2.3 三组患者指标比较：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ+Ⅳ型三组患者术中平均血药浓度分别为9.20 ng/ml、16.23 ng/ml、24.11 ng/ml，其中Ⅰ型患者的术中舒芬太尼血药浓度最低，Ⅲ、Ⅳ型患者术中舒芬太尼血药浓度最高（P<0.05）。此外，三组患者的术后24h疼痛评分平均值分别为4.50、4.19、2.57，其数值差异性具有显著的统计学意义（P<0.05）

3  讨论

本研究纳入在西安交通大学口腔医院颌面外科择期全麻下行颌面外科手术患者88例，探讨CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性相互作用对颌面外科手术患者舒芬太尼药物代谢的影响。结果显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ+Ⅳ三组患者术中舒芬太尼血药浓度及术后24h VAS评分比较有统计学差异。

随着现代医学的迅速发展，患者对舒适化医疗的追求越来越高，因此，充分的麻醉镇痛及呼吸循环的平稳已成为临床麻醉的关注点。舒芬太尼是目前临床麻醉上常用的麻醉性镇痛药物，具有起效迅速、强效的镇痛作用且对心肌抑制作用弱等特点，而患者对药物代谢存在个体差异性，近50%的患者仍然忍受着手术及拔管等带来的疼痛不适，故围术期實行个体化用药可以减轻患者术后不适，促进术后康复。

药物在人体内的代谢需要酶的参与，CYP3A酶在药物代谢中起关键作用，尤其是CYP3A4和CYP3A5。CYP3A4和CYP3A5基因均位于7号染色体q21.1～22.1，两者大部分氨基酸序列相同。CYP3A4*1G是CYP3A4基因多态性的主要位点，参与调节舒芬太尼在体内的分解代谢[12-13]。李力等[14]研究发现，术后患者达到相同镇痛效果的前提下，CYP3A4*1G突变型为*1G/*1G的患者相较于*1/*1G 型和*1/*1型术后舒芬太尼消耗量均减少（P<0.05），表明CYP3A4*1G基因多态性是影响舒芬太尼药物代谢的遗传因素之一。CYP3A5*3是CYP3A5基因突变的主要位点，其基因多态性主要调控CYP3A5蛋白在人体肝内的表达。目前，关于CYP3A5影响芬太尼等药物代谢的观点仍有争论，张卫等[15]通过对180例行子宫切除患者根据CYP3A5*3不同基因分型进行分组研究，发现三组患者自控静脉镇痛24h芬太尼用量无统计学差异 （P>0.05），认为CYP3A5*3对芬太尼代谢影响较小。而Ishida等[16]发现，CYP3A5*3/*3类型癌症患者要比CYP3A5*1/*1类型患者血清中芬太尼药物浓度高，表明CYP3A5与芬太尼药物代谢有关。近些年，多项研究证明了CYP3A4与CYP3A5联合作用对多种药物代谢的影响[17-19]。

本中心通过检测88例患者的CYP3A4*1G与CYP3A5*3基因分型，根据两者不同基因形态进行分组研究，发现Ⅱ型的患者所占比例最多（64.77%），而Ⅳ型患者最少，仅1例。表明多数患者CYP3A4*1G与CYP3A5*3基因属于野生型纯和或突变型杂合，同时出现突变型纯和的概率极低，仅为1.14%。进一步通过比较不同类型患者术中舒芬太尼血药浓度及术后VAS评分，笔者发现Ⅲ、Ⅳ型患者的术中血药浓度相较于Ⅰ型及Ⅱ型的患者明显升高，同时，Ⅲ、Ⅳ型患者的术后VAS评分最低（P<0.05），表明Ⅲ、Ⅳ型患者对舒芬太尼药物代谢能力最差，对药物需求量最小。本研究首次将CYP3A4*1G与CYP3A5*3基因相结合，探讨基因多态性对患者舒芬太尼药物代谢的影响，发现不同基因形态颌面外科手术患者对舒芬太尼药物的代谢能力不同。影响药物代谢及镇痛效果的机制复杂，本研究不能排除其他系统疾病及调控药物代谢关键酶对研究结果所造成的干扰，所以需要前瞻性、多中心及大样本的随机对照研究进一步研究分析。

总之，本研究结果表明CYP3A4*1G与CYP3A5*3共同影响舒芬太尼的体内代谢，可作为术中指导舒芬太尼用药的参考指标。

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[收稿日期]2020-07-16

本文引用格式：武婷，武莉，李樂，等.CYP3A4*1G和CYP3A5*3基因多态性对颌面外科手术患者舒芬太尼代谢的影响[J].中国美容医学，2020，30（7）：83-86.