自拟活血消癥颗粒治疗原发性肾病综合征合并高凝血症的疗效观察

丁世永，邓晓蔚，钟远斌

（桂林市中医医院肾病科，广西 桂林 541002）

肾病综合征是由多种肾脏疾病引起的一组临床综合征。此病患者可出现大量蛋白尿、低蛋白血症、不同程度水肿等临床表现。研究发现，肾病综合征患者的血液中可流失大量的白蛋白及抗凝物质，导致其血小板活化的程度和聚集性明显提高，使血液呈高凝状态，进而引发高凝血症。高凝血症是肾病综合征患者较为常见的一种并发症。据调查，在肾病综合征患者中，发生高凝血症的患者占8.5%～38.0%[1]。临床上对肾病综合征合并高凝血症患者主要是进行抗凝治疗。临床上常用的抗凝药主要包括肝素、低分子肝素、阿司匹林、华法林及双嘧达莫。水蛭、三棱、莪术三味中药均是中医较为常用的破血逐瘀药，具有较强的活血化瘀功效。笔者的团队将水蛭、三棱、莪术三味中药制成活血消癥颗粒，用于治疗原发性肾病综合征合并高凝血症。本次研究主要探讨用自拟活血消癥颗粒治疗原发性肾病综合征合并高凝血症的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究的对象是2018年10月至2020年6月期间在桂林市中医医院肾病科住院的53例原发性肾病综合征合并高凝血症患者。在这些患者中，有男性患者30例，女性患者23例；其年龄为15～72岁，平均年龄为（42.65±12.34）岁。这些患者均为新发病例，其病情均经肾组织活检得到确诊。在这些患者中，有肾微小病变患者11例，有局灶节段性硬化性肾炎患者9例，有免疫球蛋白A（IgA）肾病患者5例，有膜性肾病患者25例，有系膜增生性肾炎患者3例。这些患者的病情均符合临床上关于高凝状态的诊断标准[2]：纤维蛋白原（Fib）＞4.0 g/L，D-二聚体（D-D）＞0.55 mg/L。将这些患者分为对照组（n=25）和治疗组（n=28）。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

在两组患者住院期间，均对其进行常规治疗，方法是：1）指导患者食用低盐、低脂、富含优质蛋白的食物。2）为患者合理使用激素、免疫抑制剂进行治疗。3）对患者进行利尿、调脂、降压、控制感染、补充白蛋白等对症治疗。在此基础上，为治疗组患者使用自拟活血消癥颗粒进行治疗。自拟活血消癥颗粒（江阴天江药业有限公司生产）的药物组成是：水蛭颗粒0.5 g，相当于饮片3 g；醋三棱颗粒0.25 g，相当于饮片5 g；醋莪术颗粒0.25 g，相当于饮片5 g。活血消癥颗粒的用法是：每次服1袋，每日服2次。为对照组患者使用低分子肝素进行治疗，低分子肝素的用法是：每次皮下注射3000～5000 IU，每日皮下注射1次。对两组患者均治疗8周。

1.3 观察指标

1）治疗后，观察两组患者治疗的效果。2）在治疗前后，分别检测两组患者24 h尿蛋白排泄率、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、血清白蛋白（Alb）、FIB、D-D、血小板计数（PLT）、抗凝血酶原Ⅲ（ATⅢ）、胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。3）在治疗期间，分别统计两组患者出血性并发症的发生率。

1.4 疗效评定标准

参照中国中西医结合学会肾病专业委员会第七届全国中西医结合肾病学术会议制订的相关标准对两组患者的临床疗效进行评定[3]，具体的疗效评定标准是：1）完全缓解：治疗后，患者的临床症状消失，多次进行尿蛋白检测的结果均呈阴性，其24 h尿蛋白排泄率＜0.2 g/24 h，其血清白蛋白的水平基本恢复正常，其肾功能有明显改善。2）显著缓解：治疗后，患者的临床症状基本消失，多次进行尿蛋白检测的结果均呈阴性，其24 h尿蛋白排泄率＜1.5 g/24 h，其血清白蛋白的水平明显升高，其肾功能有所改善。3）部分缓解：治疗后，患者的临床症状有所改善，其24 h尿蛋白排泄率有所降低，但＞1.5 g/24 h，其血清白蛋白的水平有所升高，但＜30 g/L，其肾功能有所改善。4）无效：患者的治疗效果未达到上述标准。总有效率=（总例数-无效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对本次研究中的所有数据进行处理，计量资料用x±s表示，用t检验。计数资料用%表示，采用χ²检验。P＜0.05表示组间相比差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的比较

治疗后，治疗组患者治疗的总有效率为89.29%，对照组患者治疗的总有效率为76%，组间相比，P＜0.05。详见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较

2.2 在治疗前后两组患者PT、APTT及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比较

在治疗前，两组患者的PT、APTT及血清FIB、D-D、AT Ⅲ的水平相比，P＞0.05。治疗后，两组患者的PT、APTT均长于治疗前，P＜0.05；两组患者血清FIB、D-D的水平均低于治疗前，P＜0.05；两组患者血清AT Ⅲ的水平均高于治疗前，P＜0.05。治疗后，治疗组患者的PT、APTT均短于对照组患者，P＜0.05。两组患者血清FIB、D-D、AT Ⅲ的水平相比，P＞0.05。详见表2。

表2 在治疗前后两组患者PT、APTT及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比较（±s）

表2 在治疗前后两组患者PT、APTT及血清FIB、D-D、AT Ⅲ水平的比较（±s）

注：*表示与本组患者治疗前相比，P＜0.05；△表示与对照组患者相比，P＜0.05。

组别 时间 PT（s） APTT（s） 血清 FIB （g/L） 血清D-D（mg/L） 血清AT Ⅲ（mg/L）对照组 25治疗前 12.1±2.3 33.2±4.5 5.45±2.19 1.65±0.68 253.7±45.7治疗后 18.1±2.2* 37.2±5.0* 2.86±0.68* 0.48±0.35* 318.5±47.8*治疗组 28治疗前 11.9±2.0 32.9±4.7 5.49±2.20 1.62±0.71 258.2±46.9治疗后 12.2±2.3△ 34.3±4.2△ 2.91±0.70* 0.50±0.16* 332.1±49.6*

2.3 在治疗前后两组患者血清Alb、24 h尿蛋白排泄率的比较

在治疗前，两组患者血清Alb、24 h尿蛋白排泄率的水平相比，P＞0.05。治疗后，两组患者24 h尿蛋白排泄率的水平均低于治疗前，P＜0.05；两组患者血清Alb的水平均高于治疗前，P＜0.05；两组患者血清Alb、24 h尿蛋白排泄率的水平相比，P＞0.05。详见表3。

表3 在治疗前后两组患者血清Alb、24 h尿蛋白排泄率的比较（±s）

表3 在治疗前后两组患者血清Alb、24 h尿蛋白排泄率的比较（±s）

注：*表示与治疗前相比，P＜0.05。

对照组 25 治疗前 20.52±5.88 7.52±3.13治疗后 32.50±6.26* 3.98±2.54*治疗组 28 治疗前 21.42±5.49 7.85±3.41治疗后 33.47±6.10* 3.76±2.63*

2.4 在治疗前后两组患者各项血脂指标的比较

在治疗前，两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平相比，P＞0.05。治疗后，两组患者血清TC、TG、LDL-C的水平均低于治疗前，P＜0.05；两组患者血清HDL-C的水平均高于治疗前，P＜0.05。治疗后，治疗组患者血清TC、TG、LDL-C的水平均低于对照组患者，P＜0.05；两组患者血清HDL-C的水平相比，P＞0.05。详见表4。

表4 在治疗前后两组患者各项血脂指标的比较（mmol/L，±s）

表4 在治疗前后两组患者各项血脂指标的比较（mmol/L，±s）

注：*表示与本组患者治疗前相比，P＜0.05；△表示与对照组患者相比，P＜0.05。

组别 例数 时间 血清TC 血清TG 血清HDL-C 血清LDL-C对照组 25 治疗前 9.56±1.38 2.05±0.42 1.53±0.34 6.37±1.56治疗后 5.32±0.94* 1.82±0.36 2.13±0.51* 4.21±1.01*治疗组 28 治疗前 10.12±1.48 2.13±0.45 1.48±0.36 6.73±1.60治疗后 4.08±0.87*△ 1.36±0.31*△ 2.28±0.49* 3.07±0.83*△

组别 例数 时间 血清Alb（g/L）24 h尿蛋白排泄率（g/24 h）

2.5 在治疗期间两组患者出血性并发症发生率的比较

在治疗期间，治疗组患者出血性并发症的发生率为17.86%，对照组患者出血性并发症的发生率为36%，组间相比，P＜0.05。详见表5。

表5 在治疗期间两组患者出血性并发症发生率的比较

3 讨论

肾病综合征患者可出现大量蛋白尿、低蛋白血症、不同程度的水肿、血脂异常等临床表现。大量的蛋白尿可导致肾病综合征患者体内流失大量的蛋白质，其肝脏代偿性合成蛋白质的量可明显增加，其体内凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅺ、凝血因子Ⅻ和凝血酶原、抗凝血酶原、α2抗纤溶蛋白原的合成量可明显减少[4]。研究发现，肾病综合征患者体内高纤维蛋白原的生成量可明显增加，其血小板的超聚合力、血液的黏滞度可明显提高，导致其血小板的功能可发生紊乱。肾病综合征患者体内的AT Ⅲ可随着尿液排出体外，其AT的消耗速度可明显加快，无法抑制凝血酶的活性[5-6]，进而可导致其血液处于高凝状态。

研究发现，肾病综合征患者合并高凝血症是导致其病情恶化、影响其疗效的重要原因。大量的研究均证实，改善肾病综合征患者血液的高凝状态可明显减轻其临床症状，改善其肾功能。目前，临床上主要是采用双嘧达莫、阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集药或肝素、低分子肝素、华法林等抗凝药对肾病综合征合并高凝血症患者进行治疗。在为肾病综合征合并高凝血症患者使用双嘧达莫进行治疗时，双嘧达莫的用量应为200～300 mg/d，以起到理想的抗凝作用。若双嘧达莫的用量过大，易导致患者出现严重头痛的不良反应，进而可影响其临床疗效。在为肾病综合征合并高凝血症患者使用肝素或低分子肝素进行治疗时，应选择静脉滴注或皮下注射的方式给药，在用药期间应密切监测患者的凝血功能。在为肾病综合征合并高凝血症患者使用华法林进行治疗期间，需频繁监测其国际标准化比值（INR）。进行此类操作可增加患者的痛苦及治疗的费用，影响其对治疗的依从性。近年来，以利伐沙班为代表的新型抗凝药被用于对血栓性疾病患者进行治疗中。此类药物的价格较为昂贵，限制了其在临床上的推广应用[7]。

中医认为，“久病入血”，“久病入络”，“久病必瘀”。唐容川在《血证论》中说：“瘕之为病，总是气与血胶结而成，须破血行气，以推除之，元恶大憝，万无姑容”。水蛭、三棱、莪术三味中药均是活血化瘀之佳品。将水蛭入药首次出现在《神农本草经》中。此典籍中说：“水蛭主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚，无子，利水道”。张锡纯认为，水蛭可“破瘀血而不伤新血，专入血分而不伤气分”。三棱、莪术均具有破血行气、消瘕化积的功效。三棱的破血作用较强，莪术则擅长破气。临床上常将这两种中药配伍，以治疗各种瘀血疼痛之证。《医学衷中参西录》中说：“三棱气味俱淡，微有辛意；莪术味微苦，气微香，亦微有辛意，性皆微温，为化瘀血之要药”。现代药理学研究表明，水蛭中含有水蛭素、抗血栓素、类肝素等多种抗凝相关的生物活性物质，有抗凝、促纤溶、抑制血小板聚集、扩张血管、降低血液黏度、改善血液循环、调血脂、抗炎的作用[8-9]。陈香美等[10]的研究结果显示，为伴有肾小球内凝血的部分肾切除大鼠采用人工重组水蛭素进行治疗，可明显降低其尿蛋白的水平，减轻其肾小球病理性损伤的程度。何志义等[11]、李红叶等[12]、王丽彦[13]采用中药水蛭治疗肾病综合征的结果表明，水蛭具有以下两点功效：1）水蛭可以降低肾病综合征患者血液的黏稠度，改善其局部和全身的血液循环。2）水蛭具有利水消肿、改善微循环、提高肾小球滤过率、降低血纤维蛋白原水平、抑制血小板聚集的作用。胡旭光等[14]的研究结果显示，三棱总黄酮是三棱的有效成分，此成分具有较强的抗血小板聚集、抗血栓的作用。张季等[15]的研究结果表明，莪术油能降低急性血瘀证大鼠模型的全血黏度，提高其血红细胞的聚集能力、变形能力，改善其凝血功能。张焱等[16]根据痰瘀互结的原理自拟安肾胶囊（其中含有三棱、莪术、白芥子、瓦楞子等药物），用于治疗膜性肾病大鼠，结果显示，用自拟的安肾胶囊对膜性肾病大鼠进行治疗，可有效地改善其症状，降低其肾小球基底膜受损的程度。在本次研究中，采用由水蛭、三棱、莪术三味中药制成的活血消癥颗粒对肾病综合征合并高凝血症患者进行治疗，取得了令人满意的效果。结果显示，使用活血消癥颗粒可以显著改善肾病综合征患者血液的高凝状态，降低其尿蛋白的水平，改善其肾功能。活血消癥颗粒在治疗疾病的同时不会对患者机体正常的凝血功能造成影响。

本次研究的结果证实，用自拟活血消癥颗粒治疗原发性肾病综合征合并高凝血症，可改善患者纤溶系统的功能，促进其病情的缓解，改善其预后，对其PT、APTT的影响小，出血的风险低。