高龄、超高龄胃癌患者胃根治术后疗效分析

肖乐婷 汤旭山 吴晔华 王海江

随着寿命的延长和老年人口的增加，各种癌症的发生率也在增加，胃癌是由环境因素和特异性基因改变的积累引起的，平均年龄的增加导致了老年人群胃癌发生率的增加[1, 2]。根据日本的一项研究，80岁的胃癌患者手术治疗比保守治疗的预后更好[3]。然而，老年人往往有心脑血管、肾脏和肺部等潜在疾病或器官功能下降，因此，老年患者的病死率或并发症发生率较高，外科医生常避免对老年患者进行手术。本研究旨在通过比较老年患者与高龄、超高龄患者的临床病理特征、近期并发症和远期生存情况，评估高龄、超高龄胃癌患者手术的安全性。

资料与方法

1.一般资料：收集2010年1月～2017年1月新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，接受原发性胃癌根治性手术的患者。年龄在60～64岁的患者是胃癌高发年龄组，作为本研究的对照组[4, 5]；年龄>75岁的患者进一步分为高龄组(75～79岁)和超高龄组(≥80岁)，排除术前化疗或非治疗性切除的患者，共544例患者(358例老年患者，118例高龄患者，68例超高龄患者)进行回顾性分析。3组患者的性别、BMI、吸烟史、饮酒史、家族消化道肿瘤遗传病史和幽门螺杆菌(Hp)感染病史比较差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 3组胃癌患者的一般资料比较[n(%)]

2.临床病理资料收集与整理：胃癌病理分期采用美国癌症联合会 (AJCC)第7版的标准[5]。所有患者均实施传统开腹胃癌根治术。术后并发症的严重程度采用Clavien Dindo分级[6]，本研究仅对Ⅱ级及以上的并发症进行分析。围术期死亡定义为术后30天内死亡。采用PNI和血红蛋白评估患者术后营养状况，PNI计算公式为10×血清白蛋白浓度(g/dl)+0.005×总淋巴细胞。PNI评分体系如下：营养良好，>50分；轻度营养不良，45～50分；中度营养不良，40～44分；严重营养不良，<40分。

3.随访：以查阅住院病例、门诊复查及定期电话访问等方式随访。随访时间截止至2020年1月1日，随访终点为患者死亡。随访时间1.0～103.0个月，中位随访时间为44.7个月。随访率为92.10%，失访43例。所有患者每年至少随访2次。总生存期(overall survival, OS)定义为手术开始日期至患者死亡或随访截止时间。疾病特异生存期(disease-specific survival，DSS)定义为手术开始日期至患者因胃癌死亡的时间。

4.统计学方法：采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计分析。离散变量采用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析，连续变量采用t检验。OS、DSS的比较采用Kaplan-Meier法，组间差异采用Log-Rank检测，生存曲线图采用The GraphPad Prism 8.1软件制作,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.3组患者临床病理资料比较：高龄组与老年组患者比较，合并症、肿瘤直径、手术时间差异有统计学意义(P=0.000，P=0.014，P=0.047)，其中，高龄组患者普遍具有1～2个合并症数目，肿瘤直径较老年组更大，但其手术时间较老年组短。两组患者在切除范围、分化类型、TNM分期、神经及脉管侵犯、术中出血量、PNI及血红蛋白等特征方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。超高龄组与老年组患者比较，合并症、切除范围、肿瘤直径、PNI差异有统计学意义(P=0.000，P=0.042，P=0.000，P=0.036)。超高龄组患者大多具有1～2个合并症，肿瘤切除范围以远端胃切除术为主，肿瘤直径较老年组大，PNI较老年组患者更低。两组患者在分化类型、TNM分期、神经及脉管侵犯、手术时间、术中出血量及血红蛋白等特征方面比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 3组胃癌患者临床病理特征比较

2.3组患者术后并发症发生情况：高龄组和老年组的严重并发症(Ⅲ级及Ⅲ级以上)发生率(7.0% vs 4.2%)比较，差异无统计学意义(P=0.287)，但总体并发症(Ⅱ级或Ⅱ级以上)的发生率比较，差异有统计学意义(P=0.019)，其中，两组患者局部并发症、系统性并发症及围术期病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。超高龄组与老年组比较，其严重并发症及总体并发症发生率均较老年组更高，差异有统计学意义(P=0.034，P=0.000)，且这些并发症的发生率在超高龄组比高龄组更常见，其中，超高龄组中肠梗阻、肺部并发症发生率明显高于老年组(P=0.031，P=0.003)。

表3 3组胃癌患者术后并发症发生情况比较[n(%)]

3.高龄患者生存率的比较：在Ⅰ期胃癌中，超高龄组与老年组的OS比较，差异有统计学意义(P=0.015)，高龄组和老年组OS比较，差异无统计学意义(P=0.060)，超高龄组、高龄组的DSS与老年组比较，差异均无统计学意义(P=0.098，P=0.209，图1A)，Ⅰ期患者OS、DSS的平均随访期为45.61±16.64个月。在Ⅱ期胃癌中，超高龄组与老年组的OS比较，差异有统计学意义(P=0.002)，高龄组和老年组OS比较，差异无统计学意义(P=0.087)，而超高龄组、高龄组的DSS与老年组比较，差异均无统计学意义(P=0.507，P=0.629，图1B)，Ⅱ期患者OS、DSS的平均随访期为43.75±10.69个月。在Ⅲ期胃癌中，超高龄组和高龄组的OS明显比老年组低(P=0.000，P=0.000)，超高龄组、高龄组的DSS与老年组比较，差异均无统计学意义(P=0.118，P=0.237，图1C)，Ⅲ期患者OS、DSS的平均随访期为30.92±12.31个月。

图1 胃癌根治性手术切除患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期OS和DSS曲线A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期

讨 论

随着人口的老龄化，高龄、超高龄胃癌患者的人数也在增加[7]。目前我国中华医学会对于胃癌的诊疗有相关描述，但对于高龄患者的手术治疗没有明确的描述。本研究中评估了老年与高龄胃癌患者围术期的手术病死率、并发症发生率、远期生存率及疾病特异生存率等方面的差异，以确定高龄胃癌患者胃根治术的安全性。

本研究中高龄、超高龄胃癌患者具有以下临床特点：(1)术前合并症多：与老年组比较，高龄组、超高龄组患者合并症较多，两组分别有81例(68.64%)、46例(67.65%)患者存在合并症，存在3种及3种以上合并症的分别占15例(12.7%)、12例(17.6%)。有研究显示，高龄患者术前多种合并症是术后并发症发生的独立危险因子，因此术前积极控制各合并症的发生，降低手术后并发症的发生，可以有效提高手术成功率[8]。(2)切除范围主要以远端胃切除术为主：可能原因是高龄患者机体免疫功能减退，暴露于烟、酒、不良饮食习惯等危险因素的时间较长，胃黏膜受到持续慢性刺激性损伤较大，幽门螺杆菌等反复持续刺激远端胃部，导致炎症，进而引起肠上皮化生[9]。远端胃黏膜(特别是幽门和萎缩的胃窦腺区)是肠上皮化生发生的主要部位，因此高龄胃癌多以胃窦癌、幽门癌多见，因此手术以远端胃切除术为主。这一结果与Liang等[10]不同，可能与本研究样本量有关。(3)肿瘤直径随着年龄增长有逐渐增大趋势：老年组4.82±2.53cm，高龄组5.20±2.96cm，超高龄组5.65±2.70cm。部分老年高龄患者依从性较差，已出现高危癌前病变者而不重视定期复查或体检，常致确诊时肿瘤体积较大、根治率低、预后差[11]。(4)超高龄患者术后PNI显著较低：笔者研究显示，超高龄组胃癌患者手术后营养状况欠佳，其PNI显著低于老年组，提示超高龄患者的营养储备能力较低。认识到高龄及超高龄患者生理功能的恶化，对每一位胃癌患者实施相应的治疗策略是必要的[12]。

高龄组及超高龄组患者的总体并发症发生率明显多于老年组，其中，超高龄组的严重并发症发生率明显高于老年组，以术后肺炎及肠梗阻较为多见。据报道，80岁及以上的患者是术后发生肺炎的高危人群[4]。Shibata等[13]报道80岁及以上患者术后肺炎发生率明显高于对照组，合并症多、手术时间长、失血过多、年龄等均是胃切除术后并发症发生的危险因素。Li等[8]报道老年组并发症发生率为9.804%，明显高于非老年组。另一方面，Hashimoto等[14]报道老年组与非老年组患者总体并发症发生率及住院病死率比较，差异无统计学意义，Hikage等[15]报道在高龄患者中，胃切除术安全可行，年龄本身并不是胃切除术的禁忌证因素。这种安全性可能归因于围术期管理的进步，如麻醉学、重症监护、外科技术、外科工具及多学科协作等。

然而许多与老年人手术安全性有关的因素尚未确定，例如老年患者对手术的耐受程度，以及患者一般病情对短期和长期预后的影响。在长期预后方面，本研究数据显示OS随着年龄的增长而降低，Ⅰ、Ⅱ期患者，老年组与高龄组OS比较，差异无统计学意义，但随着年龄的增长，老年组与超高龄组OS表现出显著性差异，DSS在3组患者之间比较，差异无统计学意义。OS和DSS之间的生存差距意味着患者死于除复发性胃癌以外的其他原因，提示老年患者往往不仅死于复发性胃癌，而且死于术后并发症和其他恶性疾病，而年龄是考虑手术治疗的一个重要因素。年龄与免疫功能密切相关，免疫衰老是随着年龄的增长而发生的[16]。有研究表明，在免疫衰老的高龄患者中，微转移不能被先天免疫消除[17]。有研究报道在乳腺癌中，年龄的增加将会导致更高的疾病特异病死率。老年胃癌患者的不良预后与术后并发症同样密切相关，Alieva等[18]研究表明，机体过度暴露于炎性反应会促进癌细胞的存活和增殖，即严重的术后并发症导致的炎性反应可能会促进肿瘤的增殖和转移。

综上所述，高龄、超高龄患者的平均预期寿命较短，考虑到这一问题以及其手术治疗风险的增加，手术切除作为这些患者的最佳方式是有争议的。对于这些患者，由于合并症及术后并发症等因素，他们的生存结局较差。因此，需谨慎考虑其治疗的侵袭性与预后之间的平衡。