丙种球蛋白对小儿川崎病的疗效及影响因素分析

谭雪松 张太海 罗红平 唐光伟

药物目前仍是川崎病(kawasaki disease，KD)首选治疗手段，主要以降低患儿炎性反应、预防血栓形成为主要目标[1]。丙种球蛋白是目前治疗KD常用药物之一，可有效抑制细胞毒素分泌，阻碍血小板凝结，从而抑制血栓形成，促进病情转归[2]。但部分KD患儿在接受丙种球蛋白治疗后，体温下降仍不理想，高炎性反应状态仍持续存在，且有患儿最终发生冠状动脉病变，治疗效果欠佳，预后较差[3]。可见，尽早发现小儿KD患儿丙种球蛋白治疗反应不佳的风险因素，对早期调整治疗方案、提高治疗获益有积极意义。但目前临床针对KD患儿丙种球蛋白治疗无效影响因素相关研究较少，具体影响因素及机制尚不明确。本研究主要观察医院丙种球蛋白治疗小儿KD的疗效，重点分析治疗无效可能的影响因素，旨在为未来KD患儿丙种球蛋白治疗无效风险预测评估及合理治疗方案调整提供新思路、新方法。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2016年5月至2020年5月医院完成丙种球蛋白治疗92例KD患儿资料。92例患儿中男50例，女42例；年龄1～5岁，平均年龄(2.53±0.41)岁；病程3～12 d，平均病程(8.54±1.04)d。伦理委员会对本次研究设计内容知情，并批准研究实施。

1.2 入选标准 (1)纳入标准：①符合KD的相关诊断标准[4]；②首次发病；③生长发育正常；④实验室检查结果、影像学资料和随访资料均完善。(2)排除标准：①合并先天性心脏病的患儿；②合并肝、肾等重要脏器相关疾病的患儿；③伴有出血性风险疾病；④其他感染性、发热性、出疹性等疾病。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:全部患儿接受丙种球蛋白治疗。丙种球蛋白(浙江海康生物制品有限责任公司，生产批号S20053074，规格：2.5 g)。用法：静脉输注2 g/kg，一次性输入。同时使用阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，生产批号J20171021，规格：0.1 g)口服，30～50 mg·kg-1·d-1，分3次服用，在热退48～72 h后可改为3～5 mg·kg-1·d-1，连续治疗14 d。

1.3.2 疗效评估及分组方法:疗效判定标准[4]：①显效：发热、皮疹及淋巴结肿胀等症状基本消失，病情控制良好。②有效：症状有改善，病情一定程度缓解。③无效：体温及其他症状无明显变化，甚至出现恶化。依据患儿治疗效果分为有效组(显效+有效)和预无效组(无效)。

1.3.3 基线资料调查方法:自制基线资料调查问卷，查阅患儿病历资料，记录一般情况，包括：①性别(男，女)；②年龄；③是否早产：28周≤妊娠<37周认定为早产；④家庭平均月收入；⑤发热持续时间。

1.3.4 实验室指标检测方法:全部患儿入院当天均接受实验室指标检测，检测结果资料完整。①C-反应蛋白(CRP)：采集患儿清晨空腹静脉血2 ml，以3 000 r/min的离心速度共离心10 min，离心完毕后取上清液。使用贝克曼的LX20生化分析仪测定CRP水平；②血沉：采集患儿空腹静脉血1 ml，注入至温氏压积管内，室温放置1 h后观察血沉结果；③血浆白蛋白：采集患儿清晨空腹静脉血3 ml，进行离心处理，以1 500 r/min的离心速度共离心10 min，离心完毕后取血浆待检。使用中国太阳生物提供的试剂盒测定白蛋白水平；④血清铁蛋白(serum ferritin，SF)：采集患儿空腹静脉血2 ml，以3 000 r/min的离心速度共离心10 min，离心完毕后取上清液待检。使用罗氏公司COBA化学发光仪测定SF水平。

1.4 统计学分析 应用SPSS 24.0统计软件，计量资料均经Shapiro-Wilk正态检验，呈正态分布以表示，组间采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，影响因素分析采用Logistic回归分析检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同疗效KD患儿基线资料、实验室指标及血清指标比较 无效组发热持续时间长于有效组，CRP、血沉、SF水平高于有效组，血浆白蛋白水平低于有效组，差异有统计学意义(P<0.05)，组间其他资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同疗效KD 患儿基线资料、实验室指标及血清指标比较

2.2 KD患儿丙种球蛋白治疗疗效影响因素的回归分析

2.2.1 单项回归分析结果:将2.2中比较差异有统计学意义变量分别作为自变量，均为连续变量，将小儿KD患儿丙种球蛋白治疗疗效作为因变量(1=无效，0=有效)，经单项Logistic回归分析结果显示，发热持续时间长、CRP、血沉、SF过表达、血浆白蛋白低表达均可能是KD患儿丙种球蛋白治疗无效的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

2.2.2 多元回归分析:为校正各个资料之间相互的影响，将2.2中资料全部同时纳入作为协变量，将KD患儿丙种球蛋白治疗疗效作为因变量(1=无效，0=有效)，建立多元回归模型，校正各个资料之间的相互影响，结果显示，发热持续时间长、CRP、血沉、SF过表达、血浆白蛋白低表达仍是KD患儿丙种球蛋白治疗无效的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

2.3 疗效情况 治疗14 d，92例小儿KD患儿中，治疗无效15例，无效率16.30%(15/92)。

表2 KD 患儿丙种球蛋白治疗疗效影响因素单项Logistic 回归分析结果

表3 KD 患儿丙种球蛋白治疗疗效影响因素多元回归分析结果

3 讨论

多数KD患儿可合并冠状动脉病变，并发动脉瘤或心肌梗死，现已成为小儿常见疾病，且病死风险较高[5]。文献指出，丙种球蛋白是KD患儿主要治疗药物，可有效促进患儿病情转归，但部分患儿可能对丙种球蛋白治疗无反应或存在高耐药性，导致治疗无效，甚至病情恶化，增加预后风险[6,7]。

本研究结果显示，治疗14 d，92例小儿KD患儿中，治疗无效15例，无效率16.30%，提示KD患儿丙种球蛋白治疗后仍有无效风险，早期调整治疗方案尤为关键，故需探讨分析可能导致治疗无效的影响因素，以指导针对性干预计划拟定。本研究回顾分析纳入的92例接受丙种球蛋白治疗的KD患儿资料，将全部可能的因素纳入，通过单因素与多因素分析发现，发热持续时间长、CRP、血沉、SF过表达、血浆白蛋白低表达仍是KD患儿丙种球蛋白治疗无效的影响因素。

发热持续时间长的患儿，机体中炎性反应维持时间也随之延长，并呈进行性加重趋势发展，患儿机体多器官功能受损较为严重，故冠状动脉损害程度也相对严重，极易引发冠脉瘤，继而影响治疗效果，增加治疗无效风险[8]。同时，持续性发热是丙种球蛋白治疗无反应的特点，可进一步导致预后不良[9]。对此，建议小儿一旦确诊KD，应及时、尽早接受治疗，为患儿实施降体温、尽早退热等规范性治疗，必要时还应在丙种球蛋白使用基础上为患儿联合其他药物治疗，以确保治疗效果。CRP是一种急性时相反应蛋白，在炎症、感染和组织损伤时可见明显升高[10]。CRP可引起炎症级联反应，该指标水平越高，提示KD患儿机体内的炎性因子越多，炎性反应越重，冠脉损伤越高，难以有效组织血小板粘附、聚集，对丙种球蛋白的敏感度降低，导致治疗效果较差[11,12]。血沉在多种炎症改变、病情观察变化及某种疾病的鉴别中发挥着重要作用[13]。目前，临床已有大量研究指出，丙种球蛋白治疗无反应性的KD患儿中，可见血沉水平明显升高，但具体机制尚不明确[14]。血浆白蛋白是一种球状蛋白质，水溶性较高，机体营养状态、激素平衡等均可影响该蛋白质的合成分泌[15]。血浆白蛋白可维持血浆胶体渗透压，并且还可发挥运输功能。当血浆白蛋白水平过低时，丙种球蛋白可能难以得到有效运输，而导致治疗效果减弱，疗效下降。SF是一种急性时相反应蛋白，在全身炎性疾病、肿瘤等多种疾病中均可见不同程度升高[16]。当SF水平较高时，提示KD患儿机体炎性反应较重，对丙种球蛋白的耐药性较高，故治疗效果较差[17,18]。针对上述全部可能导致KD患儿丙种球蛋白治疗无效的风险指标，建议临床应密切监测KD患儿CRP、血沉、SF和血浆白蛋白水平，若上述指标水平发生异常变化，应及时告知医生，并合理给予患儿补充白蛋白、抗炎等治疗，以提高治疗整体获益。虽本研究得到了部分可能影响KD患儿经丙种球蛋白无效的因素，但因受研究设置条件、观察者主观分析等因素影响，可能纳入的因素并不全面，还需在未来进一步研究探索，分析其他可能导致KD患儿丙种球蛋白治疗无效的风险因素，以完善干预方案，改善疾病治疗现状。

综上所述，部分KD患儿经丙种球蛋白治疗反应不佳，可能与发热持续时间长、CRP、血沉、SF过表达和血浆白蛋白低表达有关，临床可针对上述因素制定合理干预方案，如多种药物联合治疗、密切监测相关血清学指标、补充维生素、尽早其合理的降温等，可能对提高KD患儿丙种球蛋白治疗获益有积极意义。