乳腺癌的诊治进展

张爱玲，温润耀

（南方医科大学附属东莞医院（东莞市人民医院）乳腺科，广东 东莞523000）

2020年全球癌症负担数据显示：乳腺癌新增人数占所有新发肿瘤患者的11.7%；在全球女性癌症死亡人数中，乳腺癌位列第一（占所有肿瘤死亡患者的15.5%），是女性的头号杀手。因此，乳腺癌的诊治任重道远、迫在眉睫。

1 乳腺癌的流行病学特点

2020年，全球新发癌症病例1 929万例，其中乳腺癌高达226万例，首次超过肺癌（220万例）成为全球第一大癌症[1]，其中女性癌症致死的443万人中，乳腺癌达68万，位居首位。在我国，根据中国城市癌症登记处的数据，过去30年中，总体癌症发病率增加了20%～30%，且每年增长3%～5%[2-3]。这一增幅显著高于世界平均1.5%的增幅[3-4]，2020年，女性乳腺癌新发增至42万例，占全球乳腺癌的18.4%，绝对数值为全球第一。

2 乳腺癌的治疗进展

近50年来，基于分子分型乳腺癌的治疗发生了划时代的变化，乳腺癌治疗从局部的唯手术论向以手术治疗为主辅以放疗、化疗、内分泌、靶向和免疫治疗等多种治疗手术结合的全身综合治疗的理念转变。

2.1 手术治疗乳腺外科手术治疗历史悠久，从公元1世纪至今已有2 000多年的历史[5]。乳腺癌手术方式的演变，源于基础理论的深入研究导致治疗观念的转变与更新，乳腺手术演变史分为以下3个主要时期。

2.1.1 单纯肿块切除时期公元1世纪，希腊Leonides医生首次实施乳腺肿块切除手术，是外科手术治疗乳腺癌的开端。公元10～16世纪，人们发现仅通过切除肿瘤或乳房无法治愈乳腺癌。

2.1.2 病理解剖学指导时期

2.1.2.1 Halsted根治术1894年，Halsted教授及其团队在著名的《外科学年鉴》杂志上刊登首创的乳腺癌“治愈性”手术论文。该手术非常严谨地遵循乳房解剖学基础，将全部乳房及其周围脂肪组织、胸大肌、胸小肌、清扫腋窝淋巴结整块切除[5]，较以往显著改善了乳癌患者生存期与生活质量。

2.1.2.2 扩大根治与改良根治术20世纪40年代末，人们发现除腋窝淋巴途径外，乳腺癌也可通过内乳淋巴结转移，当时的多位外科医生为将乳腺癌进行更彻底的手术切除，尝试在乳癌根治术基础上，进一步切除乳房内侧部的胸壁，称为乳腺癌扩大根治术，但均未达到理想成效。1970年，Auchincloss进行了回顾性总结，提出保留胸大肌、胸小肌的改良根治术建议，在Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌患者中，行乳腺癌根治术与行保留胸大小肌的乳腺癌改良根治术术后生存率和局部复发率无显著性差异[6]。乳腺癌改良根治术在功能恢复与美容整形等方面明显优于传统的乳腺癌根治术，使改良根治术几乎成为所有可切除乳腺癌患者的标准治疗术式并沿用至今[7]。

2.1.3 生物学理论指导时期

2.1.3.1 前哨淋巴结活检前哨淋巴结是原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结，乳腺前哨淋巴结相关研究自20世纪90年代就备受关注。2010年，Krag团队在《柳叶刀》杂志上发表NSABP B-32研究成果，成果显示，临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，若前哨淋巴结活检隐形，则可免除切除腋窝淋巴清扫[8]。该方法既保证了良好的外科治疗效果，也最大限度的保存了患者患肢功能状态，因此，在实际临床工作中得到大力推广[9]。

2.1.3.2 保乳手术20世纪80年代以后，科学家认为乳腺癌为全身性疾病，乳腺癌的生存率取决于乳腺癌本身的生物学特性，而如何处理原发病灶和区域淋巴结不会影响生存率。1981年，米兰癌症研究院的临床随机对照实验结果发现，乳腺癌的象限切除、腋淋巴结清扫加乳腺放疗与改良根治术在生存率方面无差别[10]。与此同时，美国的Fisher于1985年NSABP B06报道行肿瘤及周围1 cm正常组织的局部切除加腋窝淋巴结清扫，术后常规对残余乳腺进行放射治疗的研究，获得了与米兰癌症研究院相似的初步结果[11]。保乳手术的出现在乳腺外科治疗领域具有里程碑意义，不仅能保证乳腺癌患者获得相同的生存率，且能保留乳房。而乳腺癌手术，则由传统的“一刀切”观念而转变为求治愈、保功能、要美观的新观点。

2.1.3.3 乳房再造术近年来，人们对生活质量的要求越来越高，乳腺癌患者对美观的追求也越来越高，对不能保乳而又不愿意失去乳房的患者，乳房重建手术应运而生。根据时间阶段的不同，乳房再造手术分为即时再造和延时再造，也称一期再造和二期再造。而根据重建方式的不同，又可分为乳房假体再造和体组织乳房再造。乳房重建术不仅能恢复女性的身体曲线美，也能修复女性心灵上的缺失感，减少患者因恐惧乳房缺失而“讳疾忌医”，同时，也能让患者在婚姻、家庭及工作中保持更好的状态。

2.2 化学治疗乳腺癌是一种实体肿瘤，对于化疗较敏感。随着乳腺癌辅助和新辅助化疗方案在20世纪80年代和90年代的发展和实验，肿瘤学家越来越重视患者的生活质量，并意识到大部分接受化疗的患者均会出现不良反应，包括恶心、脱发、疼痛、体质量减轻或增加、疲劳和骨髓抑制。联合应用细胞毒性药物治疗转移性乳腺癌始于20世纪60年代末[12]。而基于蒽环类药物的方案也存在剂量依赖性心脏毒性问题[13]。在乳腺癌个体化精细化治疗的大环境下，无论分子分型如何，以蒽环类为基础的化疗仍为乳腺癌治疗的基础，而个体化、精细化治疗是目前乳腺癌的治疗趋势，如ER-/HER2+在蒽环类基础上增加紫杉类可显著获益[14]。后紫衫时代，分子靶向化疗药物的产生、艾力布林、优替德龙等新药的产生也更加丰富了乳腺癌的化疗手段[15]。

2.3 放射治疗放疗一直是保乳治疗的重要组成部分。早期研究[16]表明，不采用放疗会导致较高的局部复发率，但不会对生存率产生不利影响。然而，一项大型荟萃分析[17]表明，放疗也降低了乳腺癌的死亡率。

保乳治疗后高达85%的局部复发发生在瘢痕区域[18-19]，即使在病灶较小乳腺癌切除的大部分乳房切除标本中，隐匿性癌灶可能分布于整个乳房[19]。上述发现表明，在大部分患者中，只需照射瘤床。此外，如果这种部分乳房照射可单次进行，且不劣于传统的分次全乳房照射，将显著减轻患者放疗的困难。该治疗比传统的全乳房照射更简单、更低廉。欧洲肿瘤研究所开发了一种术中放疗（IORT）技术，该技术可在手术过程中几分钟内提供全剂量照射（21 Gy）。该方法采用移动式直线加速器，该加速器通过连接无菌圆柱形施加器的臂传送电子束。在手术后进行放疗时，准确定义肿瘤床较困难，尤其是在乳房重建、未放置标记夹或无法获得肿瘤位置的影像证据（瘢痕或浆液腔）的情况下。IORT可克服上述问题，在手术过程中直接暴露肿瘤床可克服定位不准确并允许对明确定义的乳房进行照射。

2.4 内分泌治疗乳腺癌是激素依赖型肿瘤，卵巢切除去势（ovarianablation，OA）治疗用于绝经前转移性乳腺癌（me-Tastasis breast cancers，MBC）首先于1896年由Beatson报告获得成功，但直至1966年，Jensen等[20]发现ER后OA才得到准确、普遍的开展。1998年发表的对他莫昔芬试验的大型荟萃分析[21]表明，他莫昔芬显著降低了绝经前和绝经后女性ER阳性癌症的复发率和死亡率，且给药时间越长（最多5年）效果越显著（与未接受他莫昔芬的患者相比，复发率降低达47%，死亡率降低达26%）。

20世纪90年代，第三代芳香化酶抑制剂的发现，为绝经后的激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者提供了比他莫昔芬效果更强的口服内分泌治疗途径。21世纪初，在内分泌治疗中出现进展的晚期乳腺癌患者中，使用氟维司群取得了良好的效益，随后成为进展后乳腺癌患者的首选治疗药物。虽然目前乳腺癌内分泌治疗措施取得显著的阶段性成果，但仍有少部分患者在内分泌治疗阶段出现原发或继发性药物抵抗的现象。为攻克上述难题，延长内分泌治疗的效果，减缓疾病的进展，内分泌靶向治疗逐步发展。近年来，科学家们通过不断的研究，发现了一些新的治疗HR+的绝经后晚期乳腺癌治疗靶向，并成功上市了PI3K-AKT-mTOR抑制剂（西达本胺），CDK4/6抑制剂（哌柏西利），HDAC抑制剂（阿培利司）等新型内分泌靶向药物，目前均取得良好的临床效果也标志着内分泌单药时代走向了靶向联合时代[22]。

2.5 靶向治疗原癌基因人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）基因，编码相对分子质量为185 000，定位于染色体17q12-21.32上，是典型的不良预后基因。近年来，针对HER-2的抗靶向治疗及药物是乳腺癌治疗史中最具有划时代意义的治疗方法和药物。①曲妥珠单抗作为全球首个获批上市的抗HER-2的乳腺癌的靶向药物，其出现极大改善了HER-2阳性乳腺癌的转归和预后。NSABPB-31、HERA、NCCTGN9831、FINher和BCIRG006等5项大型国际多中心的临床试验结果表明，赫赛汀可显著降低HER-2阳性的早期乳腺癌的复发和死亡风险。此外，在晚期乳癌患者中，使用赫赛汀可延长中位生存期10个月[23-25]。因此，赫赛汀是目前乳腺癌临床治疗的金标准[26]。②帕妥珠单抗是第二种临床用于治疗HER-2阳性乳腺癌的单克隆抗体，可阻滞HER-2和HER-3的异源二聚体化，同时与曲妥珠单抗具有独特的互补作用，二者联用可产生双重抑制。③单克隆抗体偶联物：TDM1是一种HER2靶向的抗体-药物结合物，抗体是曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，经历受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。④小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinase inhibitor，TKI）拉帕替尼是首个被批准用于治疗HER-2阳性晚期乳腺癌，与赫赛汀相比，拉帕替尼具有可通过血脑屏障的优势，有效治疗脑转移。⑤研究[27]表明，中国自主原研TKI药物吡咯替尼疗效显著，远超既往其他研究中的生存获益，奠定吡咯替尼晚期二线首选方案地位。近年来，靶向HER-2领域仍是研究的热点，越来越多的新型乳腺癌的靶向治疗提供了更多的选择，或可为将来晚期HER2阳性乳腺癌的治疗带来更丰富的策略。

2.6 免疫治疗近年来，研究报告已明确表明某些分子亚型的乳腺癌患者的肿瘤主要被肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和其他肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）浸润。且有大量的报告[28-29]描述了乳腺肿瘤组织中的复杂免疫结构。这种免疫复合物反映了内源性肿瘤内抗肿瘤反应，而不是循环中免疫淋巴细胞的随机募集。免疫疗法的目标是启动或恢复内源性抗肿瘤免疫，直接或间接通过与TIL激活程序密切相关的途径，即激活被定义为“癌症-免疫循环”[30]。这种成功的免疫治疗方法应产生肿瘤特异性免疫记忆，以实现持久的临床反应，其基本前提是克服免疫（即抗癌刺激因子）和耐受性（抗癌抑制因子）之间的平衡阈值，即“癌症免疫设定点”，有利于免疫[31]。

一项研究[32]中，168名转移性乳腺癌患者在标准护理治疗后进展，抗PD-L1阿维单抗（avelumab）单药治疗也显示出可接受的安全性，并在一小部分（3%）患者中诱导持久的临床反应，其中大部分患者为三阴性乳腺癌。在部分转移性患者中应用抗PD-1/PD-L1单药治疗可获得持续的临床收益，特别是在三阴性乳腺癌患者中[33-35]。研究[36]表明，对新辅助化疗无反应的三阴性乳腺癌患者的Ras/MAPK途径的遗传激活改变（即KRAS、BRAF、RAF1扩增）与低TILs密度、IFN-γ信号缺陷及PD-L1、MHC-I和MHC-II表达下调有关，支持了三阴性乳腺癌肿瘤细胞中PD-L1、MHC-I和MHC-II表达受Ras/MAPK活性抑制的观点，这与免疫识别和浸润减少有关，该观点在TNBC的小鼠模型中得到证实[36]。

3 小结

乳腺癌在中国有较高的发病率，且呈持续增长趋势，发病中位年龄小于西方白人女性。但乳腺癌可通过正确的生活方式、药物或手术等降低高危因素而减少发病。乳腺癌“三早”策略非常重要，即“早期预防、早期筛查、早期治疗”。近年来，随着对乳腺癌长久以来的认识、探索与诊治实践，在基于分子分型指导治疗的时代，乳腺癌的治疗正从群体化向个体化转换，并向精准化发展，乳腺癌的临床治愈率也越来越高。目前乳腺癌在临床上亟须提高的是如何快速根据患者病情，制定个性化、精准化的治疗方案，使早期患者能治愈或临床治愈，进一步改善晚期患者生命质量，延长生存期。