新型异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物的合成

2021-08-13韩晓雪刘雄利刘祥伟

合成化学 2021年6期

同学, 韩晓雪，熊娅, 刘雄利, 刘祥伟*

(1. 西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都 610031；2. 贵州大学西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州贵阳 550025)

为了寻找新的具有重要药理作用的药物，现代药物研究迫切需要拼接不同的生物活性相关骨架来构建新的杂化分子[1-5]。由于氟原子半径小，电负性高，在生物活性分子中引入三氟甲基可以提高药物受体的结合亲和力。因此，开发新的策略将CF3基团引入到医学重要分子中[6-10]是医学化学的一个重要课题。异噁唑基团普遍存在于天然产物和药物分子中[11-14]，如Muscimol, Cloxacillin, Isoxicam和Leflunomide等，吸引了化学工作者及制药领域团队的广泛关注；吡咯酮螺环氧化吲哚也广泛存在天然产物和合成生物活性分子中[15-17]，例如Satavaptan, Pteropodine和Alstonisine。因此，将CF3和异噁唑基团拼接到吡咯酮螺环氧化吲哚骨架上，合成一系列具备潜在生物活性的新型异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物，可以为后续生物活性筛选提供物质基础，在新药创制领域具有重要的潜在价值。

Scheme 1

以靛红衍生的三氟甲基亚胺与硝基异噁唑苯乙烯为原料，在有机碱DABCO催化作用下，发生[3+2]环加成反应，获得合成了15个新颖的异噁唑拼接三氟甲基螺环吡咯氧化吲哚类化合物3a～3o，产率71%～90%，dr值>20/1, 其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，化合物3f的相对构型通过单晶进一步进行了确定。该类化合物含有连续4个立体中心，包括一个螺环季碳中心，可以为后续生物活性评价提供物质基础。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 化合物 3a～3o的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入靛红衍生的三氟甲基亚胺1a72.6 mg(0.30 mmol)，催化剂DABCO 2.3 mg(20 mol %， 0. 02 mmol)，硝基异噁唑苯乙烯2a46.0 mg(0.20 mmol) 和1.0 mL二氯甲烷，在室温中搅拌反应3 d(TLC检测)。产物经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]纯化得化合物3a77.4 mg。

用类似的方法合成3b～3o。

3a: 白色固体，产率82%, m.p.159.9～161.4 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.78(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84～6.87(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.19～7.23(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.47(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 46.4, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.0(q,JC,F=270.1 Hz), 123.7, 126.5, 127.2, 128.2, 129.2, 135.4, 142.3, 154.7, 168.9, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H19N4O4F3Na{[M+Na]+}495.1251, found 495.1256。

3b: 白色固体,产率88%, m.p.173.2～174.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.12(s, 3H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.71(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.85(m, 1H), 6.94-6.98(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.43～7.46(m, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 45.6, 53.8, 63.5(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 115.2(d,JC,F=22.2 Hz), 122.0, 123.5(q,JC,F=270.2 Hz), 126.3, 128.8(d,JC,F=8.1 Hz), 129.2, 142.3, 154.8, 161.7(d,JC,F=246.0 Hz), 168.8, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F4Na{[M+Na]+} 513.1156, found 513.1157。

3c: 白色固体,产率80%, m.p.191.2～192.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.21(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.67(m, 1H), 4.69(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.13～7.17(m, 1H), 7.25(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.5, 122.1, 123.5(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.4, 128.6, 129.3, 133.2, 134.0, 142.3, 154.8, 168.7, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3ClNa{[M+Na]+}529.0861, found 529.0863。

3d: 白色固体,产率82%, m.p.206.8～208.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.20(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.13(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.66～4.67(m, 1H), 4.70(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.86(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.19(m, 1H), 7.34～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.8, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.3 Hz), 68.3, 107.5, 121.3, 122.1, 123.6, 123.8(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.9, 129.3, 129.7, 131.4, 134.5, 142.3, 154.8, 168.6, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3BrNa{[M+Na]+}573.0356, found 573.0354。

3e: 白色固体,产率83%, m.p.187.2～188.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N4O4F3Na{[M+Na]+}523.1564, found 523.1561。

3f: 白色固体,产率77%, m.p.193.9～195.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.10(s, 3H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.76(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.25～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 28.7, 46.3, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.3 Hz), 68.5, 107.1, 122.6, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 124.3, 125.4, 126.5, 127.2, 128.1, 129.3, 129.7, 131.7, 135.4, 139.9, 154.6, 169.0, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1411。

3g: 白色固体,产率76%, m.p.217.2～218.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.11(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.65～4.66(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.93(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.35～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 45.7, 53.6, 63.5(q,JC,F=30.2 Hz), 68.4, 107.2, 121.3, 123.3(q,JC,F=270.2 Hz), 124.3, 126.2, 128.9, 129.5, 131.4, 131.8, 134.6, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3h: 白色固体,产率87%, m.p.186.7～188.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.12(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.09(s, 3H), 4.35～4.40(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.1, 19.8, 25.5, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.2, 122.5, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 124.3, 125.3, 126.2, 128.4, 128.6, 129.4, 129.7, 131.8, 134.1, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1013。

3i: 白色固体,产率75%, m.p.181.3～182.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.57～3.64(m, 1H), 3.69～3.78(m, 1H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.65～4.72(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.18～7.22(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.1, 34.2, 46.5, 53.6, 63.6(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.5, 121.8, 122.6, 123.5(q,JC,F=270.3 Hz), 123.9, 125.4, 126.8, 127.2, 128.2, 129.1, 129.7, 135.4, 141.4, 154.7, 168.9, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1407。

3j: 白色固体,产率73%, m.p.143.5～144.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.24(m, 3H), 2.22(s, 3H), 3.58～3.63(m, 1H), 3.72～3.77(m, 1H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.74(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 6.95～6.99(m, 3H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.43～7.47(m, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.2, 34.2, 45.7, 53.5, 63.6(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.6, 115.2(d,JC,F=22.1 Hz), 121.9, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.9, 126.5, 128.8, 128.9, 129.2, 141.5, 154.8, 161.4(d,JC,F=246.3 Hz), 168.9, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F4Na{[M+Na]+}527.1313, found 527.1316。

3k: 白色固体,产率90%, m.p.127.7～129.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.56～3.62(m, 1H), 3.71～3.76(m, 1H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.73(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.66(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.81～6.85(m, 1H), 6.97(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 11.1, 34.2, 45.9, 53.5, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.6, 121.9, 123.3(q,JC,F=270.4 Hz), 123.9, 126.5, 128.4, 128.6, 129.2, 133.2, 134.0, 141.5, 154.8, 168.7, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1021。

3l: 白色固体,产率77%, m.p.173.4～174.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.0 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3m: 白色固体,产率84%, m.p.80.4～81.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.09(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.58(brs, 1H), 4.39～4.45(m, 1H), 4.67～4.74(m, 1H), 4.86(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.89(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.80(m, 2H), 6.90(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.15～7.27(m, 6H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.6, 46.7, 53.9, 63.6(q,JC,F=30.3 Hz), 67.8, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 127.2, 127.3, 127.9, 128.2, 129.9, 133.1, 135.4, 136.1, 139.7, 154.7, 169.0, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H22N4O4F3ClNa{[M+Na]+}605.1174, found 605.1176。

3n: 白色固体,产率71%, m.p.208.6～209.1 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.73(brs, 1H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.66～4.70(m, 1H), 4.79(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.90(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.76(m, 1H), 6.80(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.16～7.27(m, 5H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.7, 46.1, 53.8, 63.5, 67.7, 119.3, 121.8, 122.2, 124.6, 126.4, 127.0, 128.0, 128.4, 128.6, 129.9, 133.2, 134.0, 136.0, 139.7, 154.8, 168.8, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H21N4O4F3Cl2Na{[M+Na]+}639.07802, found 639.0784。

3o: 白色固体,产率76%, m.p.88.7～90.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.59～4.64(m, 1H), 4.72～4.77(m, 1H), 4.89～4.93(m, 2H), 5.28(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.74～6.82(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.91(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 18.3, 19.9, 44.7, 54.2, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 67.7, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 126.9, 127.4, 127.9, 130.5, 130.8, 133.0, 135.9, 136.1, 136.5, 139.7, 154.8, 169.4, 179.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N4O4F3ClNa{[M+Na]+}633.1487, found 633.1491。

2 结果与讨论

2. 1 合成

在该[3+2]环加成反应中, 对催化剂和反应溶剂进行了筛选，发现强碱性DBU催化有少量的副产物出现, 产率都降低。碳酸钾催化溶解性不好，产率最低。当DABCO做碱，二氯甲烷作溶剂，效果最好, 反应3 d， TLC检测能反应完全，产率达到82%，dr值>20/1。

对底物通过扩展，该反应活性较高，TLC检测3 d基本能反应完全, 目标化合物3产率为产率71%～90%，dr值>20/1。

表1 反应条件的优化

2.2 化合物3f的单晶

在无水乙醇溶剂中对化合物3f进行了单晶培养，分析确证白色晶体3f(CCDC: 2064193)的结构。图1为化合物3f的单晶结构图。由图1可知，化合物3f属monoclinic晶系，P21/c空间群，晶胞参数a=13.9725(9) Å，b=8.7853(5) Å，c=18.4161(11) Å，α=90°，β=102.283(6)°，γ=90°。