从(-)-莽草酸出发合成(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基环己酮

2021-08-13朱星亮罗永强刘世领施小新

合成化学 2021年6期

朱星亮, 罗永强, 刘世领, 施小新*

(1. 华东理工大学药学院上海市化学生物学重点实验室，上海 200237； 2. 青平药业有限公司，上海 201710)

(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物(A, Chart 1)在有机合成中具有广泛的应用，它是以D-(-)-奎宁酸为起始原料,合成多种天然产物和药物的关键手性中间体[12]。例如，从D-(-)-奎宁酸出发合成生物碱[35]、萜类天然产物[6-7]、碳糖[8-9]、抗生素[10]、维生素[11-12]以及酶抑制剂[13-15]的过程均涉及该中间体。

Chart 1

(-)-莽草酸是一种具有多个手性中心的天然有机化合物[16-17]，在许多植物中广泛存在，尤其在我国特有的植物八角茴香中含量十分丰富，并且能非常便捷地从八角茴香中大量提取[18-21]。此外，(-)-莽草酸还可以从生物发酵法规模化制备[22-25]。目前市场上(-)-莽草酸的价格约为D-(-)-奎宁酸的十分之一。而大多数报道(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的路线都是从奎宁酸出发合成得到，因此，开发一条以(-)-莽草酸为起始原料合成(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的新路线具有较高的经济意义和实用价值。

本文研究并完成了一条(3R,5R)-3,4,5-三羟基环己酮类化合物的新路线。具体反应路线如Scheme 1所示：以廉价易得的(-)-莽草酸为起始原料，经过8步反应合成了(3R,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基环己酮(1)。

Scheme 1

根据文献方法[26]，(-)-莽草酸在甲醇溶剂中，与0.5 eq.氯化亚砜发生酯化反应，以97%的收率得到莽草酸甲酯(2)；2在二氯甲烷中与6 eq.的三乙胺、4.5 eq.的苯甲酰氯和0.1 eq.的DMAP进行羟基保护反应，以93%收率得到(3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基莽草酸甲酯(3)；3在Pd/C催化下还原双键，以97%收率高选择性地得到还原产物(1S,3R,4S,5R)-3,4,5-三苯甲酰氧基-1-环己烷-1-羧酸甲酯(4)；4与3 eq.的硼氢化钠在混合溶剂(THF/H2O=4/1,V/V)中发生反应，选择性还原甲酯基团，以88%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-羟甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基环己烷(5)；5和2 eq.的三苯基磷、2eq.的单质碘和2.5eq.的咪唑在二氯甲烷中发生碘取代反应，以91%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-碘甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基环己烷(6)；6与3 eq.的DBU在甲苯中升温至80 ℃发生β-消除反应，以83%收率得到(3R,5R)-1-亚甲基-3,4,5-三苯甲酰氧基环己烷(7)；7在混合溶剂(THF/H2O=5/1,V/V)中与3 eq.的KMnO4发生双键双羟基化反应，以84%收率得到(1S,3R,4S,5R)-1-羟甲基-1-羟基-3,4,5-三苯甲酰氧基环己烷(8)；8与1.5 eq.的高碘酸钠在混合溶剂中(THF/H2O=10/1,V/V)发生片哪醇氧化断裂反应，以92%收率得到目标产物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AM-400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标);Nicolet Magna IR-550型红外光谱仪(KBr压片);HP1100 LC-MS型质谱仪；WZZ-1S型自动旋光仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)3的合成

(2)4的合成

(3)5的合成

(4)6的合成

(5)7的合成

(6)8的合成

(7)1的合成

2 结果与讨论

2.1 化合物4还原反应条件的优化

以硼氢化钠为还原剂，筛选了化合物4还原反应的溶剂(表1)。从表1中可以看出，硼氢化钠直接原甲酯反应比较缓慢，在EtOAc/H2O等两相溶剂里没有反应；由于反应时间比较长，在CH2Cl2/MeOH、 CH2Cl2/EtOH、 DMF/H2O和DMSO/H2O等溶剂条件中，4中的苯甲酰基会被硼氢化钠还原而无法得到目标产物；在四氢呋喃和水的均相溶剂中反应收率最高，升温至回流时，底物中的苯甲酰基也会被硼氢化钠还原而降低反应收率，温度降至0 ℃反应时，反应24 h也不完全，收率较低。经过以上试验发现THF/H2O(4/1)为最佳溶剂，能以88%的收率得到还原产物5。