参麦注射液对老年瓣膜置换术患者围术期脂氧素A4及肺氧合功能的影响

魏利娟,陈小莉,郭仲辉,马亚飞

(河南科技大学临床医学院，河南科技大学第一附属医院，洛阳 471000)

体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)可诱发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，过度的炎性反应可导致CPB术后肺损伤。急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是CPB后常见的并发症，病死率约为15%～33%[1]。ALI发生时，激活的中性粒细胞和促炎症细胞介质如不能得到及时清除，将会导致组织损伤、肺水肿和气体交换障碍[2-3]。脂氧素(lipoxins，LXs)是花生四烯酸的脂氧化酶类代谢产物，通过拮抗中性粒细胞趋化、黏附及调节炎症细胞因子发挥抗炎作用。脂氧素A4(lipoxin A4，LXA4)是LXs中最具特征的一员，为LXs中主要的促炎症消退介质，被誉为炎性反应的“刹车信号”[4]。参麦注射液是临床常用的中药制剂，具有益气固脱、养阴生津、生脉的功效。研究显示[5-7]，在成人CPB中具有清除氧自由基、改善微循环、抑制促炎症因子的表达等作用，但对CPB期间促炎症消退介质LXA4释放的影响目前鲜见报道。本研究通过参麦注射液对老年瓣膜置换术患者围术期促炎症消退介质LXA4等介质及肺氧合功能的研究，探讨其肺保护效果及可能的机制，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年5月～2020年6月本院CPB下拟行心脏瓣膜置换术的患者42例，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组21例。其中，男性23例，女性19例；年龄60～75岁，平均年龄(68.18±6.80)岁；体重55～73 kg，平均体重(63.83±7.99) kg；单瓣置换31例，双瓣置换11例。两组患者一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审核批准(伦理批件号：2021-03-B029)，患者或家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：① 心脏瓣膜置换术患者。② 左室射血分数≥40%，近1个月内未发生心肌梗死等意外者。③ 无肝、肾功能不全及凝血功能障碍者。④ 美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级者。

排除标准：① 术中二次转机、试验期间死亡者。② 术前肺功能障碍及急性肺损伤者。③ 近期使用过激素、非甾体抗炎药及免疫调节药物者。

1.2 治疗方法

患者入室后监测心率、血氧饱和度及桡动脉血压，依次静脉注射咪达唑仑注射液(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20143222，规格10 ml∶50 mg)0.05～0.1 mg/kg、依托咪酯乳状注射液(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，规格10 ml∶20 mg)0.15～0.3 mg/kg、枸橼酸舒芬太尼注射液[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172，规格2 ml∶100 μg(按C22H30N2O2S计)]1.5～3.0 μg/kg和注射用苯磺顺阿曲库铵[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869，规格10 mg(按C53H72N2O12计)]0.3 mg/kg行麻醉诱导。气管插管后，机械通气潮气量7～8 ml/kg、通气频率10～13次/min、呼气末正压3～5 cmH2O、氧流量1.5 L/min、吸入氧浓度0.6，血气分析调节呼吸参数，使PaCO2维持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉维持采用静-吸复合麻醉，持续泵注注射用盐酸瑞芬太尼[宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197，规格1 mg(按C20H28N2O5计)]0.25～0.5 μg/(kg·h)、丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Deutschland GmbH，国药准字HJ20191011，规格20 ml∶0.2 g)4～6 mg/(kg·h)、注射用苯磺顺阿曲库铵[江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869，规格10 mg(按C53H72N2O12计)]0.15～0.3 mg/(kg·h)，间断吸入1%～2%吸入用七氟烷(上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20070172，规格120 ml)，于切皮前、关胸前静注枸橼酸舒芬太尼注射液1～2 μg/kg。全身肝素化，使激活全血凝血时间(activated coagulation time，ACT)>480 s后建立CPB，阻断上下腔静脉时停止呼吸，CPB期间静态膨肺。CPB采用S5体外循环机(德国Stockert公司)、希健-Ⅰ型膜肺氧合器(西京医疗用品有限公司)，灌注流量50～100 ml/(kg2·min)，转流中维持平均动脉压50～80 mmHg，血细胞比容(Hct)23%～28%，温度32～34 ℃。复温后泵入盐酸多巴胺注射液(上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021174，规格2 ml∶20 mg)、硝酸甘油注射液(北京益民药业有限公司，国药准字H11020289，规格1 ml∶5 mg)等血管活性药，开放上下腔静脉后恢复通气。当患者体温36.3 ℃～37.2 ℃，Hct超过25%，循环稳定后脱离CPB，停机后给予硫酸鱼精蛋白(上海上药第一生化药业有限公司，国药准字H31022004)以1～1.2∶1比例中和肝素。研究组麻醉诱导插管后CPB转机前将参麦注射液(河北神威药业有限公司，国药准字Z13020889，规格每瓶装100 ml)0.6 ml/kg加入250 ml生理盐水缓慢静滴，同时CPB预充液中加入参麦注射液0.6 ml/kg。对照组在同期给予等容量的生理盐水。

1.3 检测方法及观察指标

① 分别于麻醉诱导前(T1)、CPB停机时(T2)、停机后2 h(T3)、6 h(T4)、24 h(T5)、48 h(T6)采集全血测定血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-10和LXA4水平。TNF-α、IL-8和IL-10检测试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司，LXA4检测试剂盒购自美国RD公司。② 计算各时点肺泡-动脉血氧分压差(alveolar arterial oxygen differential pressure，PA-aDO2)、呼吸指数(respiratory index，RI)和氧合指数(oxygenation index，OI)：PA-aDO2=(标准大气压-饱和水汽压)×FiO2-PaO2-(PaCO2/0.8)，RI=PA-aDO2/PaO2，OI=PaO2/FiO2，测定值按矫正值=实测值×(术前Hct值/采样时Hct值)。③ 记录CPB时间、主动脉阻断时间、机械通气时间及重症监护治疗病房(ICU)驻留时间等。④ 比较两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者性别、年龄、体重、主动脉阻断时间以及CPB时间比较无统计学差异(P>0.05)；与对照组比较，研究组机械通气时间、ICU停留时间更短(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者不同时点LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10的比较

与T1时相比，LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10血清浓度在T2～5时点均升高(P<0.05)；促炎症细胞因子IL-8、IL-10和促炎症消退介质LXA4于T2时达到高峰后逐渐下降，于T5时再次升高(P<0.05)；促炎症因子TNF-α浓度于T3时达到高峰后逐渐下降，于T5时再次升高(P<0.05)。T2～5时研究组TNF-α和IL-8水平低于对照组，LXA4和IL-10水平高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者不同时点LXA4、TNF-α、IL-8和IL-10比较

与T1相比，a:P<0.05；与对照组相比，b:P<0.05

2.3 两组患者不同时点PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的比较

与T1时比较，T2～5时PA-aDO2、RI升高(P<0.05)，OI降低(P<0.05)；T2～5时研究组PA-aDO2、RI低于对照组，T3～5时研究组OI高于对照组(P<0.05)；两组不同时点PaCO2变化无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不同时间点PA-aDO2、RI、OI和PaCO2的变化比较

与T1相比，a:P<0.05；与对照组相比，b:P<0.05

3 讨论

心内直视手术后的肺损伤主要与CPB诱发的SIRS及缺血/再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)两大因素有关。SIRS是诱发CPB术后肺损伤的首要因素，IRI是诱发肺损伤的关键因素。炎性反应激活大量白细胞和内皮细胞并释放化学介质，使IRI加重；而IRI释放更多的炎症介质，加剧了SIRS的损伤。TNF-α、IL-6、IL-8等是SIRS主要的急性期促炎性反应介质，研究显示肺脏是炎性因子释放的主要脏器，中性粒细胞(polymorph nuclear cell，PMN)的激活程度与TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子水平密切相关，同时也反映了CPB后SIRS的严重程度[8-9]。过度的炎性反应可导致CPB术后ALI，轻者仅表现出亚临床症状，重者可致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和死亡，严重影响患者预后[10-11]。

参麦注射液由人参、麦冬组成，人参皂苷、麦冬皂苷、麦冬黄酮及微量人参多糖和麦冬多糖等为其有效成分。方中人参大补元气、固脱生津而安神；麦冬养阴生津、清心除烦，两药合用具有益气固脱、养阴生津、生脉等功效。研究显示[5-7]，参麦注射液具有改善微循环、提高组织细胞对缺血缺氧的耐受性；抑制促炎症因子的表达，调节促炎、抗炎症因子之间的平衡作用。本研究显示与T1时相比，TNF-α和IL-8水平在T2～5时均升高，且研究组TNF-α和IL-8水平低于对照组，IL-10水平高于对照组，提示参麦注射液能有效抑制CPB期间SIRS与IRI引发的促炎症因子TNF-α和IL-8等的过度释放，促进抗炎症因子IL-10的释放，有效调控炎性反应，从而减轻CPB后肺损伤，这与以往研究结果相符[5]。细胞因子血浆水平的变化与其CPB时间、主动脉阻断时间成正相关；研究显示[12]，TNF-α和IL-8等炎症因子在CPB后2 h出现第1次高峰，18～24 h出现第2次高峰，48 h后基本降至正常水平，故本文选择T1～6时点作为观察时点。

研究表明，肺部炎性反应的发生、发展和消退过程与促炎、抗炎症因子以及促炎症消退介质等多种细胞介质相关[13-16]。LXs是花生四烯酸的脂氧化酶类代谢产物，LXA4是LXs中最具特征的一员，其抗炎作用与拮抗PMN趋化、黏附及调节炎症因子有关，为主要的促炎症消退介质，被誉为炎性反应的“刹车信号”[4]。其机制可能作用于蛋白激酶C、酪氨酸激酶信号转导及转录激活蛋白信号通路、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、核转录因子(nuclear transcription factor，NF-κB)等多种炎性信号通路，抑制炎症因子的释放和功能，抑制炎症部位PMN的聚集，促进单核巨噬细胞的趋化及其对凋亡PMN的清除，调节促炎/抗炎症因子的平衡；且可作用于树突状细胞、T淋巴细胞等发挥免疫调节作用；另外还可减少NO和氧自由基的生成，减轻脏器IRI[17-19]。本研究显示，与T1时比较，促炎症消退介质LXA4于CPB停机时达到高峰后逐渐下降，于停机后24 h时再次升高(P<0.05)；T2～5时点LXA4水平高于对照组。表明CPB期间患者血清LXA4水平与IL-10、TNF-α和IL-8等炎症因子密切关联，SIRS发生的同时也伴随着机体抗炎和促炎消退介质迅速的生成；参麦注射液可增强CPB后促炎消退介质LXA4的生成，有助于肺脏等器官炎症消退和组织的修复，使机体内环境回归稳态。其机制可能与人参皂苷抑制核转录因子NF-κB的激活，维持血管内皮细胞的稳定；抑制NF-κB介导的全身炎性反应的多个环节，抑制炎症因子的过度表达、调节促炎/抗炎症因子之间的平衡有关[5-6]。有研究提示[20],人参皂苷还能减轻细胞免疫的抑制状态，提高细胞免疫功能；麦冬中的人参皂苷和麦冬皂苷能清除氧自由基、抑制脂质过氧化、增强机体自身抗氧化功能[21]。此外，参麦注射液增强LXA4的生成机制可能还与其改善微循环、提高细胞免疫功能、抑制氧化应激、改善肺IRI等有关。

临床判断肺换气和氧合功能常用的指标为PA-aDO2、RI和OI，PA-aDO2和RI数值越大表明换气功能和氧合功能越差，三者可反映CPB术后肺损伤的程度。本研究显示，T2～5时点研究组PA-aDO2和RI低于对照组，T3～5时点研究组OI高于对照组(P<0.05)；与对照组比较，研究组机械通气时间、ICU停留时间缩短(P<0.05)。提示参麦注射液能改善CPB后肺氧合功能，产生肺保护效应，且有助于改善预后。其机制可能与其抑制炎症因子的过度表达、促进抗炎症因子和促炎症消退介质的释放、促进SIRS的消退等有关。本试验未能观察到参麦对其他促炎症消退介质释放的影响，有待于今后进一步研究。

综上所述，参麦注射液用于CPB下老年瓣膜置换术患者围术期，可抑制促炎症因子TNF-α和IL-8水平升高，同时增强抗炎症因子IL-10和促炎症消退介质LXA4的释放，促进全身炎性反应的消退，减轻CPB术后急性肺损伤，有利于肺保护及改善患者预后。