注射用哌拉西林他唑巴坦治疗上尿路结石腔内碎石术后脓毒血症的疗效

吴春风，姚汝贺，陈文杰，卢国汉

（新容奇医院泌尿外科，广东 佛山 528300）

尿脓毒血症（urosepsis）是泌尿外科临床急症，早期症状不典型，但起病急、进展极快，而且没有特异性的治疗方法，因此致死率较高[1]。上尿路结石腔内碎石手术，包含经皮肾镜碎石手术（percutaneousnephrolithotripsy，PCNL）、输尿管镜碎石手术（ureteroscopiclithotripsy，URL），输尿管软镜碎石术（flexible ureteroscopy lithotripsy,FURL）。据统计[2]，PCNL 术后尿脓毒血症发生率为0.9%～4.7%，URL术后尿脓毒血症发生率为5.76%，FURL 术后脓毒血症发生率可高达9.5%。有研究表明[3]，确诊尿脓毒血症后，应立即启动1 h 内抗菌药物的治疗，早期、及时选择抗菌药物有利于早期清除体内病原菌。而对于脓毒症患者平均每晚治疗1 h，患者病死率增加8%[4]。哌拉西林他唑巴坦覆盖面广，通常被推荐作为严重细菌感染的一线治疗，因此，其可能成为碳青霉烯类抗菌药物的替代，可作为轻中度尿脓毒血症最佳选择[5]。本研究回顾性分析2017 年2 月～2020 年10 月我院泌尿外科及重症医学科接受注射用哌拉西林他唑巴坦治疗的32 例上尿路腔内碎石术后尿脓毒血症患者的临床资料，并对注射用哌拉西林他唑巴坦治疗尿脓毒血症的临床效果及安全性进行分析，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年2 月～2020 年10 月新容奇医院接受注射用哌拉西林他唑巴坦治疗的32 例上尿路结石腔内碎石术后尿脓毒血症患者的临床资料，纳入标准：①尿培养阳性的上尿路结石腔内碎石术后脓毒血症患者；②病例资料完整；③符合2019版《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》中尿脓毒血症诊断标准且qSOFA（快速序贯性器官衰竭评估）评分≥2[3]；④泌尿系统无明显梗阻存在。排除标准：①哺乳及妊振期妇女；②合并感染性休克；③同侧上尿路二次手术患者；④伴随有严重心脏疾病、肺功能不全、肝肾功能衰竭、血液疾病、糖尿病、肿瘤等免疫能力衰退疾病；⑤马蹄肾、多囊肾、孤立肾等先天性畸形患者；⑥合并其他部位感染患者。其中男性7 例（21.88%），女性25 例（78.13%）；年龄26～72岁，平均年龄（54.84±13.56）岁；体重指数（21.25±5.86）kg/m2；手术类型：经皮肾镜钬激光碎石取石术9 例（28.13%）、输尿管镜碎石取石术5 例（15.62%）、,输尿管软镜碎石取石术18 例（56.25%）。

1.2 方法 对于术后怀疑为尿脓毒血症患者，术后1 h内根据个体情况每8 h 或12 h 给予注射用哌拉西林他唑巴坦4.5 g（海南通用三洋药业，哌拉西林4.0 g，他唑巴坦0.5 g），总用量在9.0～13.5 g/24 h，至体温降至正常3 d 后复查外周血白细胞、PCT 无异常及尿培养阴性后停药。治疗前，患者均需再次进行清洁中段尿培养和（或）血培养；肾功能不全患者，根据肌酐清除率调整注射用哌拉西林他唑巴坦剂量或用药间隔时间。哌拉西林他唑巴坦开始治疗后且体温正常3 d 后行清洁中段尿培养。

1.3 评价标准 根据卫生部颁发的《抗菌药物临床试验技术指导原则》[6]，治愈：患者治疗结束时症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等指标均恢复正常；有效：治疗72 h 后患者体温、临床症状、影像学检查、实验室检查指标较治疗前好转，但直至出院前仍没有恢复正常；无效：患者在治疗结束后访视时所有入选症状、体征持续或恶化，又或出现了新的症状或体征和（或）使用了其他的、针对这一疾病的抗菌药物；总有效率=（治愈+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计学软件对数据进行分析，计数资料采用[n（%）]表示，进行χ2检验；符合正态分布的计量资料采用（）表示，进行t检验；不符合正态分布的计量资料进行秩转换非参数检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 用药剂量及疗程 哌拉西林他唑巴坦治疗：0～7 d 18 例（58.06%），8～14 d 8 例（25.81%），＞14 d 5 例（16.13%），其中每日总剂量9.0 g 25 例（q12h），13.5 g 6 例（q8h）；l 例患者使用哌拉西林他唑巴坦3 d 后症状、体温无改善，更换其他药物治疗，退出研究。

2.2 脓毒症患者清洁中段尿培养结果、细菌学疗效所有尿脓毒血症患者中临床治愈27 例（84.38%），有效4 例（12.50%），无效1 例（3.13%），临床总有效率为96.87%（31/32）。细菌学疗效：治疗前清洁中段尿培养阳性者32 株，经注射用哌拉西林他唑巴坦治疗后，转阴29 株，转阴率为90.63%（29/32），见表1。

表1 尿脓毒血症患者清洁中段尿培养结果及细菌学疗效分析

2.3 不良反应发生情况 32 例患者在治疗过程中出现2 例恶心、呕吐，2 例皮疹（非过敏性），对症治疗后均好转，未出现明显肝肾功能损害。

2.4 治疗前后实验室指标比较 整个病程中无中断治疗病例，治疗有效例数31 例；治疗后尿脓毒血症患者的WBC、PCT 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前后SCr、BUN、ALT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 治疗前后实验室指标比较（）

表2 治疗前后实验室指标比较（）

3 讨论

尿脓毒血症临床特点是患者在泌尿系感染的基础上，出现全身炎症反应综合征，若不能得到及时、有效的治疗，可迅速发展成感染性休克，甚至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[7]。加入β-内酰胺酶抑制剂后的哌拉西林钠/他唑巴坦钠耐药率性降低，已接近于碳青酶烯类抗菌活性，且副作用小、价格相对低廉，可作为尿脓毒血症的理想经验用药[8]。

有研究发现[9]，尿脓毒血症患者革兰氏阴性菌感染发生率为57.64%，革兰氏阴性菌主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。了解尿路感染菌株分布规律，可以选择相对敏感的抗菌药物，从而快速、有效地控制感染进一步发展。抗菌药物是治疗尿脓毒血症药物中极其重要的药物，早期给予有效的抗菌药物治疗可明显改善患者预后[10]。抗菌药物开始治疗前应进行清洁中段尿培养，初始药物应尽可能选择广谱、毒性小、不良反应少、容易代谢及耐药性低的抗菌药物[11]。本研究纳入的病例在哌拉西林/他唑巴坦开始治疗前尿培养药敏报告31 对哌拉西林/他唑巴坦敏感，提示哌拉西林/他唑巴坦不但对常见肠杆菌科细菌抗菌活性高，而且对产ESBLs的大肠埃希菌也具有很好的抗菌活性，与江艳等[12]研究观点一致。哌拉西林属于青霉素类抗菌药物，作用机制为干扰细菌细胞壁黏肽的合成，从而破坏细菌胞壁，导致菌体肿胀、破裂而死亡；而他唑巴坦为不可逆性β-内酰胺酶抑制剂，其抗菌酶谱的广度和活性都优于克拉维酸和舒巴坦。有研究表明[13]，哌拉西林与他唑巴坦复方制剂协同增效作用加强。哌拉西林他唑巴坦常见的药物相关不良反应包括胃肠系统损害（恶心、呕吐、腹泻），其次是皮疹、肝肾功能异常[14]。本研究中有2 例出现恶心、呕吐，2 例出现皮疹（非过敏性），均对症治疗后好转，且治疗前后SCr、BUN、ALT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示治疗过程中未出现明显肝肾功能损害。

脓毒血症病程发展呈瀑布式，可以快速累计多个器官，导致多器官功能衰竭，必须提高警惕，提前筛查评估，及时和准确诊断并给予临床干预。当机体发生感染时，PCT 具有产生速度快、易于检测、半衰期长、经肾脏排泄少、与病情严重程度呈正相关等优势[15]。本研究中尿脓毒血症患者抗菌治疗后WBC、PCT 水平均低于治疗前（P＜0.05），表明注射用哌拉西林他唑巴坦治疗尿脓毒血症的临床疗效确切。32 例患者清洁中段尿培养阳性，对哌拉西林他唑巴坦药敏试验敏感32 例，1 例患者培养出屎肠球菌，药敏显示对哌拉西林他唑巴坦敏感，但治疗3 d临床症状不缓解，换用万古霉素治疗后治愈。32 例患者中29 例细菌被全部清除，有3 例患者细菌未转阴，其中1 例为屎肠球菌。另外2 例临床治疗有效，但尿菌治疗未转阴，1 例大肠杆菌考虑多重耐药，1例铜绿假单胞菌考虑与体内留置支架管有关，治疗周期相应延长。有研究显示[16]，在治疗产ESBL 肠杆菌科细菌感染疗效比较中，哌拉西林他唑巴坦与碳青霉烯类抗菌药物在有效率、致死率方面无明显差异，哌拉西林他唑巴坦可作为碳青霉烯类抗菌药物的替代药物，具有匹配的血浆和组织药代动力学特征。哌拉西林他唑巴坦临床治疗周期在1～2 周属较合理的用药时间，超过2 周则很有可能出现二重感染，本研究中0～7 d 18 例（58.06%），8～14 d 8 例（25.81%），＞14 d 5 例（16.13%），其中每日总剂量9.0 g 25 例（q12h），每日总剂量13.5 g 6 例（q8h），5例疗程超过2 周，均为女性，考虑与女性围绝经期体内雌激素水平下降、细菌毒力增强有关。

综上所述，注射用哌拉西林他唑巴坦用于上尿路结石腔内碎石术后早期脓毒血症效果确切，临床诊疗过程中同时控制合并因素能有效缓解和控制尿脓毒血症患者的病情。但本研究属于回顾性、单中心研究，病例数偏少，还需要前瞻性、多中心、大病例量研究，进一步证明哌拉西林他唑巴坦在尿脓毒血症中疗效。