甲磺酸阿帕替尼联合IMRT治疗局部晚期胰腺癌的疗效及对CA19-9、细胞免疫功能的影响

王 珏，孙岩岩，徐晓燕，韩 震，李 卉

内蒙古自治区人民医院肿瘤内科,内蒙古呼和浩特 010017

2017年美国癌症数据显示，美国胰腺癌的病死率位居恶性肿瘤第4位[1]。2016年中国癌症中心统计数据也显示，胰腺癌发病率呈快速上升趋势[2]。胰腺癌恶性程度高，根治性切除(R0)是最有效的方法，但对于局部晚期胰腺癌患者，手术切除应用受限，同步放化疗成为主要的治疗方法[3-5]。甲磺酸阿帕替尼(简称阿帕替尼)是一类小分子抗血管生成剂，可通过选择性阻断血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2信号通路发挥抗肿瘤作用，已获批用于晚期胃癌或胃食管癌结合部腺癌的二线及以上治疗[6]。前期机制研究证实，阿帕替尼可有效抑制胰腺癌AsPC-1细胞的增殖、迁移，并诱导其凋亡[7]。目前，临床医师对胰腺癌的用药经验尚不丰富，国内外开展类似的研究较少。鉴于此，本研究拟开展阿帕替尼联合调强放疗(IMRT)的探索性研究，以初步了解阿帕替尼与IMRT联合治疗局部晚期胰腺癌患者的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年6月至2019年6月本院收治的60例局部晚期胰腺癌患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。纳入标准：(1)年龄≥18岁，男女不限；(2)经病理学确诊的局部晚期胰腺癌；(3)不能进行手术治疗的局部晚期、复发或一线化疗失败的胰腺癌(接受过含吉西他滨的方案)；(4)研究者判断继续化疗不可耐受的患者；(5)美国东部协作肿瘤组(ECOG)体能状况(PS)评分0～1分；(6)预计生存期≥3个月。排除标准：(1)已证实对研究药物过敏者；(2)凝血功能异常，有出血倾向者；(3)伴远处转移的患者；(4)接受过VEGFR抑制剂者。患者均知情同意，本研究经医院伦理委员会审查通过。两组患者的性别、年龄、体质量指数(BMI)、发病部位等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法 对照组：给予IMRT，总剂量60 Gy(30次)。观察组：给予IMRT，总剂量同对照组。从放疗的第1天午餐后30 min 口服阿帕替尼片(恒瑞医药，国药准字H20140103)500 mg，1 次/天，至少服用4周。放疗操作：所有患者均采用热塑体膜固定。患者取仰卧位，双手抱肘置于前额，在治疗体位下进行CT定位扫描，呼气位，扫描范围自膈顶上2 cm至第4椎体下缘。扫描层厚为0.5 厘米/层。将定位图像输送到Pinnacle9.6计划系统进行图像重建，由医师勾画靶区和重要器官如肝、十二指肠、小肠、肾脏、胃和脊髓。采用共面照射和多叶光栏技术，尽量避开十二指肠、小肠、肾脏、胃等重要脏器。采用剂量体积直方图、云图等确定最佳的治疗计划，90%的等剂量曲线包绕计划靶区(PTV)，采用医科达直线加速器6MV-X 线照射，2 Gy/fx，5瓦特/次，计划总剂量为60 Gy(30次)。直径较大肿瘤首先给予40 Gy/20 fx，复查后再采用缩野推量放疗至60 Gy。

1.3观察指标 (1)采用全自动电化学发光免疫分析仪于检测两组患者治疗前及治疗后4周血清糖类抗原(CA)19-9水平。(2)采用流式细胞仪检测两组患者治疗前及治疗后4周的CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指标水平变化情况。(3)比较两组患者的疗效。(4)比较两组患者的不良反应发生情况。

1.4判定标准

1.4.1疗效评价 治疗后4周对患者进行X线、增强CT和(或)MRI检查。由同一位影像科医师根据实体瘤疗效反应的评价标准(RECIST)进行判断，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.4.2不良反应评价 根据美国国立癌症研究所的抗癌药物不良反应判断标准(CTCAE)V3.0[8]对不良反应进行评价。

2 结 果

2.1两组患者的疗效比较 观察组的有效率略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，观察组的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的疗效比较

2.2两组患者治疗前后血清CA19-9水平比较 治疗前两组患者的血清CA19-9水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后4周两组患者CA19-9水平下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清CA19-9水平比较

2.3两组患者的免疫功能比较 治疗后4周观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显上升，而CD8+水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平略有上升，但明显低于观察组(P<0.05)，CD8+水平略有下降，但明显高于观察组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的免疫功能比较

2.4两组患者的不良反应发生情况比较 两组患者白细胞减少、血小板减少、恶性呕吐、高血压、蛋白尿等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者的不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

胰腺癌是消化系统常见肿瘤，恶性程度高，无法手术切除的局部晚期胰腺癌患者人数约占初诊患者的1/3，中位生存期仅为9个月[9]。胰腺癌对一线化疗药物并不十分敏感，因此放疗是大多数进展期胰腺癌患者的主要治疗手段[10]。随着人们对肿瘤发生、发展和转移过程中分子生物学、分子病理学研究的深入，分子靶向治疗逐渐成为继手术、化疗、放疗后的一种新的治疗手段[11]。晚期肿瘤患者对阿帕替尼的耐受性良好，阿帕替尼联合放疗治疗晚期肺癌、胃癌的研究均已展开[12-13]。目前，国内外较少开展阿帕替尼联合IMRT治疗局部晚期胰腺癌的研究。对于发病率高、恶性程度高、进展快、预后差的胰腺癌，单靠任何一种治疗手段均不能取得满意的效果，多种治疗手段的联合应用是治疗发展的必然趋势。

本研究发现，阿帕替尼联合IMRT可明显改善患者的疾病控制率(P<0.05)。这说明阿帕替尼联合IMRT可使局部晚期胰腺癌患者获益。IMRT减少了放射性不良反应的发生，故近年来逐渐应用于局部晚期胰腺癌的治疗[14]。但在实际应用中，IMRT治疗的患者存在腹痛症状明显、饮食差等问题，故其最大剂量仍未达成共识。阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，导致肿瘤血管生成抑制，从而增强胰腺癌对高剂量放疗的敏感性，故观察组的疾病控制率更佳[15]。此外，笔者也观察到对照组的有效率略低于观察组，但差异无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本量较少有关。

CA19-9是一种酸性糖蛋白，其水平变化远早于影像学结果与临床症状，故早在1979年就已被研究用于胰腺癌的诊断。既往研究证实，血清CA19-9水平的高低是患者的重要预后因素[16]。本研究发现，治疗后4周，两组患者的CA19-9水平均下降，且观察组明显低于对照组，证实帕替尼联合IMRT能有改善患者血清CA19-9水平，对局部晚期胰腺癌患者的预后可能具有积极促进作用。此外，本研究也探讨了患者免疫功能的变化，结果发现，治疗后4周，两组患者的免疫功能均有所改善，且阿帕替尼联合IMRT治疗的患者免疫功能更强。阿帕替尼的抗肿瘤血管生成作用能够改善肿瘤微环境，特别是T淋巴细胞的比例和功能，从而改善患者的免疫功能[17]。

最后，本研究关注并分析了阿帕替尼联合IMRT的安全性，结果证实两组患者的血液学毒性相似，但观察组的高血压、蛋白尿和手足皮肤反应发生率稍高，这主要与阿帕替尼的抗血管生成作用有关[18]。研究过程中未出现新的不良反应，证实阿帕替尼联合IMRT治疗局部晚期胰腺癌患者不会增加不良反应的发生风险，安全可靠。

综上所述，阿帕替尼联合IMRT治疗局部晚期胰腺癌患者可改善患者免疫功能，提升疗效，且安全可靠，值得进一步探讨、研究。