无创指标对肝静脉压力梯度及食管胃静脉曲张破裂出血的预测价值

何雨倩，马德强，曾伊凡，王传敏，陈悦

(十堰市太和医院 感染科，湖北 十堰 442000)

门静脉高压(portal hypertension，PHT)是肝硬化的常见并发症，定义为门静脉系统压力升高。门静脉高压的最佳诊断方法为肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)测定，HVPG正常范围为3～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，当HVPG>5 mmHg提示存在门静脉高压，当HVPG≥12 mmHg提示静脉曲张有破裂出血的风险[1]。

HVPG的检测对肝硬化患者诊断、疗效评估及预后等方面十分重要[2-3]，但是 HVPG检测的有创性、费用昂贵且对操作者的技术水平要求高等不足，使得HVPG不能成为常规临床检查方法，在多数医院难以开展。因此，寻找HVPG的无创替代指标成为肝病领域的研究热点。其中肝硬度(liver stiffness，LS)、谷草转氨酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase/platelets ratio index，APRI)、肝纤维化指数4(fibrosis index based on the 4 fator，FIB-4)、及白蛋白-胆红素评分(albumin-bilirubin score，ALBI)等无创指标与肝静脉压力梯度有一定的关系[4-5]。然而，上述研究主要集中于国外，在以丙肝及酒精性肝病为主的肝硬化人群中进行，国内乙肝肝硬化引起的门静脉高压研究较少，同时LS、FIB-4、ALBI、APRI与HVPG在同一研究中的相关性并未被探讨。为此本研究分析LS、FIB-4、ARBI、APRI与HVPG的相关性，并对其临床意义进行了探讨。

1 资料与方法

1.1 资料来源选取2018年11月至2020年5月于十堰市太和医院感染科住院并初次行HVPG测定的肝硬化患者。肝硬化诊断标准参照《肝硬化诊治指南(2019版)》[6]。排除标准：(1)血常规、肝功能、肝硬度及HVPG任何1项资料缺失；(2)既往有经颈静脉肝内门体分流手术史、门静脉血栓或门静脉癌栓形成；(3)行HVPG测定时使用β受体阻滞剂或血管活性药物；(4)HVPG测定时提示有肝静脉异常分流通路。

1.2 临床资料收集收集以下基本资料：姓名、性别、年龄、住院号、临床诊断。辅助检查资料：血常规、肝功能、凝血功能、肝彩超、FibroScan测得的LS(HVPG测定前一周内的临床检查指标)。

1.3 LS测定按照Echosens公司的FibroScan检测仪标准操作方法测量肝纤维化弹性值。测量时患者取仰卧位，右手抱头，选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间，在检测处涂抹耦合剂，将探头贴紧皮肤并与皮肤垂直，连续成功检测10次，肝硬度取10次有效测量的中位值，单位为kPa。取值有效性判定：四分位间距小于中位数的30%，成功率≥60%。

1.4 HVPG测定彩超选定穿刺部位，常规消毒铺巾，局部浸润麻醉后行颈内静脉穿刺，置入导丝至下腔静脉，沿导丝将Cobra导管送入下腔静脉并进入肝中静脉或肝右静脉，注入对比剂，显示肝静脉的直径及血流状态。换测压导管(5.5F Fogarty取血栓球囊导管)至肝静脉内，分3次测量肝静脉楔压(wedged hepatic venous pressure，WHVP)及肝静脉游离压(free hepatic venous pressure，FHVP)，从而计算HVPG，然后在球囊充气阻塞肝静脉的前提下注入对比剂，了解是否存在肝静脉的异常分流。

1.5 无创模型根据以上方法收集丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransfease，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、白蛋白(albumin，Alb)、血小板(platelet，PLT)，总胆红素(total bilirubin，TBil)，分别用字母表示，a为年龄(岁)，b为AST(U·L-1)，c为PLT(109L-1)，d为ALT(U·L-1)，e为TBil(mmol·L-1)，f为Alb(g·L-1)，A为FIB-4，B为APRI，C为ALBI，代入公式如下：

A=ab/(cd/2)，B=(b/c)×100，C=log[(0.66e)-(0.085f)]。

根据上述分界值将患者分为3组：ALBI 1级(<-2.60)、2级(-2.60～-1.39)和3级(>-1.39)。

1.6 数据分析使用SPSS 25.0进行统计分析。连续非正态变量用中位数四分位数[M(P25，P75)]表示，计数资料以频数和率(%)表示。采用Spearman进行相关性分析，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，使用约登指数选择最佳截断值(cutoff值)，计算ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)，并计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和95%可信区间(CI)，评价各种无创诊断方法对HVPG≥12 mmHg的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床特征本次研究共纳入62名患者，包括41名男性和21名女性。肝硬化最常见的病因是病毒性乙型肝炎(52例)。以HVPG=12 mmHg为界分为两组，两组压力值在性别、年龄上差异无统计学意义(P<0.001)。见表1、2。

表1 基本资料及实验室数据特征

2.2 LS、FIB-4、ALBI、APRI与HVPG的相关性使用Spearman分析LS、FIB-4、ALBI、APRI与HVPG的相关性，结果显示LS、FIB-4、ALBI、APRI与HVPG均呈正相关(P<0.001)；其中LS与HVPG的相关性最强。见表3。

表2 两组年龄、性别比较

表3 LS、FIB-4、ALBI、APRI与HVPG的相关性分析

2.3 LS、FIB-4、ALBI、APRI单独应用预测静脉曲张破裂出血风险的临床价值结果显示单独应用LS、ALBI、FIB-4、APRI均对诊断HVPG≥12 mmHg有一定的临床价值，其中FIB-4的敏感度为84.09%，特异度为83.33%(P<0.001)。见表4、图1。

表4 LS、FIB-4、ALBI、APRI单独应用诊断HVPG≥12 mmHg的相关参数

图1 LS、FIB-4、ALBI、APRI单独应用诊断HVPG≥12 mmHg的ROC曲线

3 讨论

肝硬化门静脉高压会导致一系列严重肝硬化失代偿事件的发生，因而早期识别、监测门静脉压力并预防并发症十分必要。HVPG作为一项有创检查诊断门静脉高压，因技术难度高，难以作为常规检查开展，因此寻找HVPG的无创替代指标来判断门静脉高压状态十分必要。既往研究表明，肝硬度及无创肝纤维化模型能一定程度上反映肝静脉压力梯度[7-8]。一项荟萃分析显示，FibroScan测量的LS表现出了与HVPG良好的相关性(r=0.783，P<0.01)[9-11]。 Hsieh等[4]的研究表明ALBI与HVPG也有较好的相关性。Vizzutti等[12]针对丙肝相关ACLD患者的研究显示，HVPG在10～12 mmHg范围内，LS和HVPG之间有非常密切的相关性，而超过这一阈值，两个参数之间的相关性明显减弱，这就提示LS与不同组别的相关性存在差异。以上研究均提示应用上述无创指标可能部分替代HVPG检测，但需要进一步全面系统研究。

本研究主要探讨LS、ALBI、FIB-4、APRI与HVPG的相关性，评估其对HVPG≥12 mmHg的诊断价值。研究结果显示，这4项指标与HVPG均呈正相关，其相关性由强到弱依次为LS、ALBI、FIB-4、APRI(r=0.613、0.578、0.539、0.485，P<0.001)。由此看出，以上指标与HVPG均有较好的相关性。其中LS和ALBI方便易行，适合临床医生对门脉高压的初步判断。

肝硬化门静脉高压最常见的并发症为食管胃静脉曲张破裂出血，李娜等[13]研究显示， LS、APRI、FIB-4等无创指标可预测肝硬化食管静脉曲张的存在，Kumar等[14]研究表明，HVPG≥12 mmHg提示肝硬化静脉曲张出血风险增加，因此本研究进一步分析了LS、ALBI、FIB-4、APRI对HVPG≥12 mmHg的诊断价值，并将其诊断价值进行比较，进而得出肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血风险的预测指标。结果显示ALBI及LS对HVPG≥12 mmHg的AUC最大，特异度较高，但敏感度较低，可能由于易受腹水等因素的影响[15-16]。APRI预测HVPG≥12 mmHg的灵敏度最高，但是其曲线下面积最低，且特异度有所下降；FIB-4诊断HVPG≥12 mmHg的曲线下面积为0.812，同时保证了较好的灵敏度和特异度，降低了误诊率和漏诊率，对HVPG≥12 mmHg的诊断价值最优，当FIB-4≥3.94时即可诊断HVPG≥12 mmHg，并且FIB-4算法简单，收集方便，可作为预测肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血风险较好的指标。

综上所述，LS、ALBI、FIB-4、APRI与HVPG均有较好的相关性，可以用以上指标初步判断门静脉高压状态，其中，FIB-4在预测肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血方面表现良好，可作为门静脉高压导致食管胃静脉曲张破裂出血的预警指标。但由于本研究是一项回顾性研究，样本量少，有待更大样本量的前瞻性研究更深入地探讨上述无创指标在诊断门脉高压中的价值。