NLR、uACR、Homa-islet与早期2型糖尿病视网膜病变的相关性分析

汤胜楠，翁孝刚

(1.新乡医学院第三临床学院，河南 新乡 453000；2. 新乡医学院第三附属医院 内分泌科，河南 新乡 453000)

世界范围内糖尿病患病人数呈逐年上升趋势，2017年18～99岁的成年人糖尿病患病率为8.4%，预计到2045年糖尿病患病率将上升到9.9%，目前我国糖尿病患者大约有1.16亿，约占全球糖尿病患者总数的25%，居世界首位[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病高度特异性的微血管并发症，是导致成年患者视力下降和失明的主要原因之一。早期DR病变往往无明显的临床症状，不易引起患者的重视，大多数患者就诊时已处于DR晚期，此时患者的视力已经受到严重影响，增加了临床治疗难度，影响患者预后。因此，对DR高危患者进行早筛查、早诊断、早防治显得尤为重要。

既往通过血清胰岛素和C肽评估胰岛功能，但检测结果受外源胰岛素影响较大。Homa公式利用血清C肽进行测定，不受外源性胰岛素影响，更能准确评估胰岛功能。本研究采用改良Homa公式[2](通过空腹C肽和空腹血糖)计算胰岛功能。研究表明中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)与尿微量白蛋白与肌酐比值(urinary microalbumin/creatinine ratio，uACR)显著相关，NLR与24 h尿白蛋白排泄率呈正相关[3-4]，故推测NLR与uACR呈正相关。NLR是一种新型的炎症指标，而慢性低度炎症是2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)的重要特征之一，研究显示持续慢性低度炎症会诱发胰岛功能障碍和胰岛素抵抗[5]，胰岛β细胞功能下降导致血糖升高和血糖波动，高血糖和血糖波动加速糖尿病进展。目前关于NLR、uACR、胰岛功能与早期DR的研究较少，故本研究通过搜集计算T2DM患者的NLR、uACR、胰岛功能指数(Homa-islet)，分析各指标与DR的相关性，探讨联合检测诊断DR的价值，为DR的诊治提供安全、可靠的临床指标。具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2020年8月新乡医学院第三附属医院内分泌科收治的T2DM患者216例，根据是否合并视网膜病变分为DR组(122例)和T2DM组(94例)。两组间性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经新乡医学院第三附属医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准 (1)符合1999年WHO发布的关于糖尿病的诊断标准：糖尿病症状+任意时间血糖≥11.1 mmol·L-1或空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)≥7.0 mmol·L-1或口服葡萄糖耐量实验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol·L-1[注：糖尿病症状指多尿、烦渴、多饮和难以解释的体质量减轻；任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量；空腹指至少8 h内无任何热量摄入；血糖测定均采用葡萄糖氧化酶测定静脉血浆葡萄糖。若无典型“三多一少”症状，需再测1次证实，诊断才能成立。随机血糖不能用来诊断空腹血糖受损(impaired fasting blood glucose，IFG)或糖耐量异常(impaired glucose tolerance，IGT)]。(2)DR的诊断标准参考2002国际临床分期标准。(3)处于糖尿病视网膜病变Ⅰ期、Ⅱ期。

1.2.2排除标准 (1)1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型糖尿病；(2)合并糖尿病急性并发症；(3)合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病等；(4)严重心、肺、肝、肾功能不全；(5)急慢性感染期。

1.3 方法

1.3.1一般资料 收集患者性别、年龄、T2DM病程、BMI、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)等一般临床资料。

1.3.2实验室指标 所有患者空腹8 h以上，次日清晨采集患者静脉血以4 000 r·min-1离心5 min，分离上层血清，用日立生物化学7600仪检测FPG、胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、尿酸(uric acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)等生物化学指标。采用全自动血常规分析仪(日本Sysmex公司，型号：XS-500i)进行血常规检测，计算外周血中性粒细胞计数(neutrophil count，NC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count，LC)。留取患者入院第2天晨起第1次小便中段尿，采用苦味酸法及免疫比浊法分别进行尿白蛋白和尿肌酐测定，并计算uACR，试剂均购自中生北控生物科技股份有限公司。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法进行25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]、空腹C肽测定。所有患者均经过无散瞳应用Nonmyd 7眼底照相机筛查DR。公式计算：

N1=0.27ω/(c-3.5)，N2=1.5+cω/2 800，

N1为胰岛功能指数(Homa-islet)，N2为胰岛素抵抗指数(Homa-IR)，ω为空腹C肽，c为空腹血糖。本院实验室C肽单位为μg·L-1，改良Homa公式中C肽单位为pmol·L-1，故根据C肽的分子量，采用1 000 pmol·L-1=0.333 μg·L-1的等量换算，再用改良Homa公式[2]计算Homa-IR、Homa-islet。

2 结果

2.1 一般资料和实验室指标两组间性别、年龄、病程、DBP、UA、Cys-C、TC、TG、LDL等指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；DR组SBP、NC、NLR、FPG、uACR高于T2DM组，空腹C肽、LC、Homa- islet低于T2DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料和实验室指标比较

2.2 相关性分析符合正态分布的计量资料应用Pearson相关性分析显示SBP、NLR与DR呈正相关(r=0.27，P<0.05；r=0.35，P<0.05)；不符合正态分布的计量资料应用Spearman分析显示uACR与DR呈正相关(r=0.264，P<0.05)，Homa-islet与DR呈负相关(r=-0.436，P<0.05)。见表2。

表2 SBP、NLR、uACR、Homa-islet与DR的相关性分析

2.3 2型糖尿病视网膜病变影响因素的logistic回归分析二元logistic回归分析模型显示，在剔除了共线性变量NC、LC、FPG、空腹C肽等因素的影响后，SBP、NLR、uACR是DR发生的独立危险因素，Homa-islet是DR发生的保护性因素(P<0.05)。见表3。

表3 2型糖尿病视网膜病变影响因素的logistic回归分析

2.4 NLR、uACR、Homa-islet及3项指标联检诊断DR的ROC曲线分析经ROC曲线分析可知，NLR、uACR、Homa-islet 3项指标联检诊断DR的AUC高于3项指标单独诊断。应用Sigma Plot 14.0软件[6]进行AUC比较，分析结果显示，NLR、uACR、Homa-islet 3项指标单独诊断DR的AUC与3项指标联检诊断DR的AUC差异分别为0.094、0.166、0.066，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4、图1。

图1 NLR、uACR、Homa-islet 3项联检诊断DR的ROC曲线

表4 NLR、uACR、Homa-islet及3项联检诊断DR的ROC曲线分析结果

3 讨论

糖尿病患者失明的风险是非糖尿病患者的25倍[7]，2012年对来自35个国家的近23 000名糖尿病患者进行分析，结果提示糖尿病患者视网膜病变发生率为35%[8]。目前已知DR的常见高危因素包括糖尿病病程、高血压、高血糖、血脂紊乱等，且这些高危险因素只是视网膜病变风险的一小部分[9]，因此积极探寻DR的其他危险因素并对关键性因素进行早预防、早干预显得尤为重要。本文通过检测计算NLR、uACR、Homa-islet，分析其与DR的相关性并评估其对DR的诊断价值。

炎症反应在DR的发生和发展中扮演着重要的角色，在糖尿病动物模型和患者中，DR的不同阶段都能检测到慢性低度炎症[10-11]，且研究表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)和白介素-1β(IL-1β)等炎性因子在DR患者中表达明显上调，其表达水平与DR的严重程度相关[12-13]。NLR是一种新型的炎症指标，反映了免疫系统两个互补成分之间的平衡，可直接通过血常规检测，与独立的中性粒细胞、淋巴细胞和白细胞总数相比，受各种生理和病理影响较小，具有较好的稳定性。且已被证明是各种状态下潜在的炎症标志物，包括肿瘤[14-16]、心脑血管疾病[17-18]以及免疫系统疾病[19]。目前已有研究表明，糖尿病合并微血管并发症患者的NLR水平明显高于其他无微血管并发症的糖尿病患者，并认为NLR是诊断糖尿病微血管并发症的必要且稳定性较好的标志物[20]。本研究结果显示DR组NLR明显高于T2DM组，二元logistic回归分析结果提示NLR是DR发生的独立危险因素，ROC曲线分析显示NLR诊断DR的敏感性为74.6%，其对DR有较好的诊断价值。

DR与糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)均为糖尿病的微血管并发症。视网膜血管与肾血管具有相似的生理结构，均能反映微循环损伤情况，研究发现经肾活检确诊为DN的217位T2DM患者中，有106位患者存在视网膜病变[21]，表明DR与DN密切相关。尿微量白蛋白是糖尿病早期肾损伤的敏感指标，uACR是尿微量白蛋白肌酐比值，为筛查微量白蛋白尿的首选指标，相对比较稳定，不受高血糖、运动、发热、饮食中蛋白质的摄入、药物等因素影响。DR与糖尿病其他微血管、大血管病变密切相关，且DR的患病率随uACR水平的升高而上升[22]，故uACR可能与DR存在某种联系，本研究结果发现DR组uACR明显高于T2DM组，二元logistic回归分析结果提示uACR是DR发生的独立危险因素，ROC曲线分析显示uACR诊断DR的特异度较高。

Homa-islet由改良的Homa公式计算得出，不受外源性胰岛素的影响，能较好地反映胰岛功能。糖尿病患者体内残存的β胰岛细胞在DR的发生发展中起重要作用，研究表明经过胰岛细胞移植后，患者胰岛功能改善，DR进展延缓[23-24]，与本研究结果显示的DR组Homa-islet低于T2DM组相符。

本研究结果表明NLR、uACR、Homa-islet联合检测的诊断效能高于3项指标单独检测，提示NLR、uACR、Homa-islet 3项指标联合检测有利于早期DR的病情评估，可为DR的早期防治提供直观、可靠的诊断依据。

综上所述，DR患者NLR、uACR水平异常升高，Homa-islet水平明显降低；NLR、uACR均为DR的危险因素，Homa-islet为DR的保护因素，且3项指标联检对DR的诊断效能较好。临床上应定期检测患者NLR、uACR、Homa-islet水平，评估患者病情，制定相应的治疗方案，预防DR的发生，延缓DR的进展。