抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体病的临床特征分析

李娟，刘举，李立恒，高鑫鑫，刘洪波

(郑州大学第一附属医院 神经内科，河南 郑州 450052)

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘表面的蛋白[1]，其自身抗体可在体外和体内介导少突胶质细胞损伤和原发性脱髓鞘，提示抗MOG抗体可能是包括多发性硬化在内的人类脱髓鞘疾病的诊断生物标志物[1]。近年来，越来越多的证据将MOG抗体相关疾病(MOG-antibody disease，MOGAD)定义为一种新的临床疾病实体，但其临床谱更广泛，临床表型仅与视神经脊髓炎谱系疾病、视神经炎、急性播散性脑脊髓炎部分重叠[2-3]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种与抗NMDAR的GluN1亚单位抗体相关的严重自身免疫性疾病[4]，主要影响年轻女性。常见的临床表现包括精神行为异常、癫痫发作、意识障碍等。近年国内外关于抗NDMAR脑炎合并MOGAD重叠综合征(the overlapping syndrome of MOGAD disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS)的病例报道越来越多，这种中枢神经系统重叠综合征的认识对于早期诊断和治疗至关重要，但既往病例较少，以病例报道多见，缺乏大规模的样本分析总结此类患者的临床特征。本研究收集了2018年10月至2020年10月郑州大学第一附属医院就诊的3例MNOS患者的临床资料，并复习相关文献，分析总结其临床及影像学特点，旨在帮助临床医生更好地认识中枢神经系统重叠综合征，为早期诊断、制定合适的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年10月至2020年10月就诊于郑州大学第一附属医院的3例MNOS患者的临床资料，包括病史、实验室检查、神经影像学、神经电生理资料、治疗等。将同期就诊的50例抗NMDAR脑炎患者和28例MOGAD患者做对比分析，所有患者均符合2016年NMDAR脑炎的诊断标准[5]或2018年MOG抗体相关疾病诊断标准[6]。排除标准：诊断不明确或病例资料不完整者。

1.2 文献回顾检索CNKI及万方数据库(建库至2020年10月)，检索词为“抗NMDAR抗体”或“NMDAR脑炎”和“抗MOG抗体”或“MOG抗体病”，并以“anti-NMDAR antibody”或 “anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis”和“anti-MOG antibody”或“anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody”或“MOG antibody disease”为关键词在PubMed检索(建库至2020年10月)，提取所检索文献及其相关参考文献中MNOS患者病例资料并筛选。

1.3 统计学方法使用SPSS 26.0统计软件进行分析。定量资料用中位数四分位数表示，组间比较采用非参数检验，定性资料以例数和率(%)表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确概率法，等级资料采用Mann-WhitneyU检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例131岁女性患者，以“头晕、恶心5 d”为主诉入院，入院6 d前曾无明显诱因出现腹泻，头磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示胼胝体体部及压部、右侧顶叶多发异常信号。脑脊液抗NMDAR抗体弱阳性(1∶2)，血清抗NMDAR抗体阴性。脑脊液抗MOG抗体阴性，血清抗MOG抗体阳性。复查头MRI平扫和增强：右侧顶枕叶、右侧侧脑室后角旁、胼胝体前方及胼胝体压部异常信号。给予患者甲强龙冲击治疗后症状明显好转，出院后继续口服泼尼松片。1个月后复查头MRI示病灶范围较前明显缩小。随访12个月，患者症状完全缓解，未出现新的症状。

2.2 病例226岁男性患者，初始症状为发热，热峰39 ℃，3 d后突发意识丧失，伴双下肢抽搐，约5 min后意识逐渐恢复；15 d后出现右眼视力下降，伴反应迟钝，并逐渐出现精神行为异常。入郑州大学第一附属医院查头和眼眶MRI：双侧大脑半球多发异常信号，右眼视神经形态、信号失常，考虑炎症。脊椎MRI：颈5～胸10椎体水平脊髓异常信号(见图1，箭头所示)。血清MOG抗体阳性，血清及脑脊液抗NMDAR抗体均阳性。给予患者甲泼尼龙0.5 g输注5 d，逐渐减量并联合静脉注射免疫球蛋白每日0.4 g·kg-1治疗，视力明显好转。出院后给予患者口服泼尼松片联合吗替麦考酚酯分散片，泼尼松片逐渐减量，视力完全恢复正常。随访6个月，复查头及脊椎MRI显示病灶均较前缩小，血清抗体转阴。

A为左侧丘脑病变；B为左侧脑桥病变；C为双侧桥臂病变；D为脊髓病变。

2.3 病例3女性患者，35岁，以“发作性头痛伴反复高热1个月，精神行为异常15 d，加重2 d”为代主诉入郑州大学第一附属医院，发热最高39 ℃，入院15 d前出现行为异常，症状逐渐加重伴大小便失禁、意识障碍、癫痫发作。脑脊液NMADR抗体阳性，血清阴性。入院查头MRI平扫和增强未见明显异常。给予患者丙种球蛋白每日0.4 g·kg-1静脉输注5 d后，改用甲强龙每日0.5 g，逐渐减量至口服。4个月后，患者感冒后出现右眼视力下降、复视，伴左眼外展受限，头MRI平扫和增强示脑实质未见明显异常，左眼下直肌及内直肌强化稍明显。脑脊液抗NMDAR抗体阳性，血及脑脊液抗MOG抗体阳性。给予患者甲强龙每日0.5 g静脉输注5 d，逐渐减量，出院后口服泼尼松片并加用免疫抑制剂硫唑嘌呤。复查头MRI仍未见明显异常。

2.4 相关文献复习检索数据库，最终确定另外的44名MNOS患者[7-22]，表1总结了既往报道的患者以及本报告中的3例患者的特征。47例MNOS患者的平均发病年龄为21.4岁(3～54岁)，女性23例，占48.9%。这些患者中，23(48.9%)例以抗NMDAR脑炎形式起病，11(23.4%)例抗NMDAR脑炎患者同时发生MOGAD，10(21.3%)例继发于MOGAD，1(0.02%)例以某种自身免疫性脑炎起病。无论以何种形式起病，精神行为异常或认知障碍(74.5%)是MNOS患者最常见的表现。所有患者均进行了头MRI检查，其中87.2%(41/47)的患者有幕上病变，幕下病变占44.7%(21/47)，脊髓病变占21.3%(10/47)。97.9%(46/47)的患者接受过大剂量类固醇作为一线免疫治疗，74.5%(35/47)的患者出现复发，59.6%(28/47)的患者接受二线免疫治疗预防复发。95.7%(45/47)的患者经治疗预后良好(改良Rankin评分≤2分)。

表1 MNOS、抗NMDAR脑炎、MOGAD 3组患者一般资料、临床表现、影像学及预后比较

2.5 MNOS组与抗体单阳性组之间的比较当MNOS组与抗NMDAR脑炎组之间进行比较时，两组在认知障碍、癫痫发作、言语障碍、自主神经功能障碍、睡眠障碍及视力障碍等临床表现有统计学差异(P<0.05)。当MNOS组与MOGAD组之间进行比较时，两组在精神行为异常、认知障碍、意识水平下降、癫痫发作、言语障碍、不自主运动、自主神经功能障碍、睡眠障碍等临床表现有统计学差异(P<0.05)。就影像学表现而言，MNOS组与抗NMDAR脑炎组在视神经及脊髓病变的差异具有统计学意义(P<0.05)。而与MOGAD组比较，幕上病灶差异有统计学意义(P<0.05)。MNOS患者较抗体单阳性的患者复发的风险更高(P<0.05)。MNOS组与抗NMDAR脑炎组出院时改良Rankin(mRS)评分和MNOS组与MOGAD组入院时mRS评分差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

抗MOG抗体和抗NMDAR抗体重叠的病例很罕见，Titulaer等[22]首次报道了691例抗NMDAR脑炎患者中有23(3.3%)例合并脱髓鞘疾病，其中9例患者有抗MOG抗体，血清学结果与本报告所述的3例患者相似。此后，有少数报道报告了MNOS的病例，但具体机制仍不清楚。研究指出，功能性NMDAR存在于少突胶质细胞上[16,23]。在自身免疫的病理过程中，免疫细胞可能错误地攻击位于同一位置的MOG和NMDAR自身抗原，在脑脊液和血清中产生抗NMDAR和抗MOG抗体，最终导致疾病的发生。目前为止，抗NMDAR脑炎和MOGAD的共同发生率仍不清楚[22]，但这2种抗体共存的频率可能被低估，如果对所有抗NMDAR脑炎患者，尤其是伴中枢神经系统脱髓鞘病变患者进行常规脱髓鞘抗体检测，发病率可能会更高。

少数报告表明，抗NMDAR脑炎可能与MOGAD顺序或同时发生[2,22]。与单纯MOGAD相比，MNOS患者出现与脑炎相似的症状，其中精神行为异常是最常见的(见表2)，但其临床症状更重(P<0.001)。

在MNOS患者急性发作形式中，抗NMDAR脑炎最常见(44%)，其次是MOGAD(31%)，同时出现的情况较少(25%)[13]。病例1患者脑脊液抗NMDAR抗体弱阳性(1∶2)，但是未出现抗NMDAR脑炎的典型症状，主要表现为脱髓鞘障碍，且血抗MOG抗体阳性，符合MOGAD诊断。虽然此病例中抗NMDAR抗体滴度较低，不能完全排除出现假阳性结果的可能性，但由于脑脊液检测对NMDAR脑炎的高度敏感性和特异性[24]，因此可认为这种可能性较小。病例2发病时的症状与抗NMDAR脑炎类似，之后的脱髓鞘发作符合MOGAD。单一抗体很难说明病情，推测抗NMDAR脑炎的发病会诱发MOGAD，也可以认为是二者共同促进了疾病的发展。但是，由于初次入院时未测定抗NMDAR抗体，因此也不能排除该抗体二次获得的可能性，需要收集更多的病例，在具有临床多样性的病例中，反复进行相关抗体检查。

约67%的MOGAD患者存在脑部病变[25]，而且大多是幕下病变。然而，结合本研究的病例及既往报道的病例，87.2%的MNOS患者有幕上病变。因此，在MOGAD患者表现为精神行为异常或认知障碍和幕上损害时，应考虑合并抗NMDAR脑炎的可能，并应检测抗NMDAR抗体的表达。同样，当抗NMDAR脑炎患者出现视神经受累或其他与自身免疫性脑炎不一致的脱髓鞘病变时，应进行MOG抗体血清学检测。

抗NMDAR脑炎的主要治疗手段是类固醇、静注免疫球蛋白、血浆置换等一线免疫抑制治疗，50%的患者反应良好，另外50%的患者需要二线免疫抑制治疗，如利妥昔单抗、环磷酰胺等[26]。与仅接受一线免疫抑制治疗的患者相比，这些患者复发的可能性较小[26]。MOGAD患者对类固醇和血浆置换的反应更快，2 a内复发率约为50%[27]。英国的一项队列研究表明，不接受二线免疫抑制治疗患者的复发风险更高[27]。MNOS的患者对一线免疫治疗的反应倾向于MOGAD患者，且大多数预后良好，但激素的使用疗程尚无定论。长远看来，与单独患有抗NMDAR脑炎或者MOGAD患者相比复发的风险更高(P<0.05)，表明双重抗体阳性的患者可能从长期免疫治疗中获益更多[8,18,22]。本研究2例患者在第2次发作后分别接受吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤预防复发，但由于随访时间较短，其安全性和有效性未可知，未来应纳入更多的病例观察随访MNOS患者的维持期治疗及复发情况。

综上所述，MNOS患者临床表现倾向于抗NMDAR脑炎，但对一线免疫治疗反应倾向于MOGAD患者，预后良好，但复发性高，早期应用二线免疫治疗可能从中获益。