不同程度亚临床甲状腺功能减退症患者凝血和纤溶相关指标变化及其临床意义
2021-08-10马子坤寿好长
郑 歌，马子坤，林 博，韩 冉，寿好长
(北京中医药大学东方医院检验科，北京 100078)
亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism，SH)是血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平正常而促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平升高的一组内分泌疾病。SH临床表现大多轻微甚至无特异性临床症状，但是其与血管内皮功能障碍、血脂代谢异常、动脉粥样硬化等疾病密切相关[1]。近年来有研究表明，SH是动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素，能显著增加心血管疾病的发生率和病死率[2-4]，而血液凝固性质的变化与心血管疾病的发生具有一定的相关性，在SH患者的体内存在着明显的凝血和纤溶功能异常[5-8]。目前，对于不同程度SH患者的凝血和纤溶功能的研究报道较少且存在争议，因此，本研究通过检测不同程度SH患者凝血及纤溶相关指标，探讨SH患者凝血及纤溶相关指标的变化及临床意义，为预测SH并发其他疾病尤其是心血管疾病的发生提供实验室指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料选择2019年1月至2020年6月于北京中医药大学东方医院就诊的初次诊断为SH患者85例为研究对象，其中男37例，女48例；年龄22～59(41.45±9.67)岁。病例纳入标准：(1)患者血清TSH≥正常值上限(本院实验室正常值上限为4.20 mU·L-1)，血清FT3、FT4均在正常范围(本院实验室FT3正常值为2.00～4.40 ng·L-1，FT4正常值为9.3～17.0 ng·L-1)，患者无甲状腺功能减退症状或仅有轻微甲状腺功能减退症状，符合《成人甲状腺功能减退症诊治指南》亚临床甲状腺功能减退症诊断标准[9]；(2)所有患者均进行甲状腺彩色多普勒超声检查排除甲状腺结节、亚急性甲状腺炎；(3)肝肾功能、血糖正常；(4)年龄≥18岁；(5)患者知情同意并签署知情同意书。病例排除标准：(1)有甲状腺相关疾病史，服用影响甲状腺功能、凝血功能或外周血三系的药物；(2)合并有冠状动脉性心脏病、高血压、高血脂、糖尿病、肝肾功能不全、炎症性疾病；(3)妊娠期及产后。根据TSH水平将SH患者分为轻度SH组(4.20 mU·L-1
1.2 观察指标
1.2.1 血清TSH、FT3、FT4水平所有受试者空腹至少8 h后于清晨抽取静脉血4 mL，置于含分离胶的采血管中，室温放置1 h后3 000 r·min-1离心10 min，取上层血清，应用瑞士罗氏公司生产的Cobas e601全自动电化学发光免疫分析仪检测TSH、FT3、FT4水平，TSH、FT3、FT4检测试剂盒购自瑞士罗氏公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。
1.2.2 血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)及组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)水平抽取所有受试者空腹8 h后静脉血3.60 mL，置于含109 mmol·L-1枸橼酸钠的抗凝采血管中，抗凝剂与血液的比例为19，抽血后立即颠倒混匀8次，4 000 r·min-1离心15 min，取上层血浆；应用日本Sysmex公司生产的CS-5100全自动凝血分析仪检测血浆中PT、APTT、Fib水平，PT、APTT、Fib检测试剂盒购自德国西门子公司，严格按照试剂盒说明书进行操作；应用酶联免疫吸附试验检测血浆中PAI-1、t-PA水平，PAI-1、t-PA检测试剂盒购自北京博奥派克生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。
2 结果
2.1 3组受试者FT3、FT4、TSH水平比较结果见表1。3组受试者FT3、FT4水平比较差异无统计学意义(F=2.514、0.821，P>0.05)。轻度SH组和重度SH组患者TSH水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；重度SH组患者TSH水平显著高于轻度SH组，差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 3组受试者FT3、FT4、TSH水平的比较Tab.1 Comparison of the levels of FT3，FT4 and TSH of subjects among the three groups
2.2 3组受试者PT、APTT、Fib水平的比较结果见表2。轻度SH组患者与对照组受试者PT、APTT及Fib水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。重度SH组患者PT、APTT及Fib水平显著高于对照组和轻度SH组，差异有统计学意义(P<0.05)。
表2 3组受试者PT、APTT、Fib水平的比较Tab.2 Comparison of the levels of PT，APTT and Fib of subjects among the three groups
2.3 3组受试者PAI-1、t-PA水平的比较结果见表3。轻度SH组患者与对照组受试者PAI-1、t-PA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。重度SH组患者PAI-1、t-PA水平显著高于对照组和轻度SH组，差异有统计学意义(P<0.05)。
表3 3组受试者PAI-1、t-PA水平的比较Tab.3 Comparison of the levels of PAI-1 and t-PA of subjects among the three groups
2.4 SH患者甲状腺激素与凝血、纤溶指标的相关性分析结果见表4。Pearson相关分析显示，PT、APTT及Fib、PAI-1、t-PA水平与FT3、FT4、TSH水平均无相关性(P>0.05)。
表4 SH患者甲状腺激素与凝血、纤溶指标的相关性分析Tab.4 Correlation analysis of thyroid hormone with coa-gulation and fibrinolysis indexes in SH patients
3 讨论
甲状腺功能减退症是由于甲状腺激素合成或分泌不足引起的一种临床综合征。随着研究的深入，临床上发现一些患者无明显的甲状腺功能减退的症状或体征，血清FT3、FT4水平正常，但TSH水平轻度升高，即患者处于亚临床甲状腺功能减退阶段，此时患者虽临床症状比较隐匿，但体内已经出现甲状腺激素合成和分泌不足，由于代偿性TSH分泌增多，使机体FT3、FT4保持在正常水平[10-13]。甲状腺激素几乎对机体的所有器官和组织都产生生物学效应，心血管系统是甲状腺激素作用的重要靶标，其对血液循环中甲状腺激素的变化十分敏感[14-15]。有研究表明，对于TSH≥10.00 mU·L-1的重度SH患者，其心血管疾病的发生率和病死率显著增加[16-17]。近年来，不断有关于临床甲状腺功能减退症对患者凝血和纤溶功能影响的研究报道[18-19]，而关于SH患者凝血和纤溶功能的变化未见详细报道。
PT、APTT和Fib是反映机体凝血功能的重要指标，PT、APTT时间延长提示血液处于低凝状态，Fib升高提示纤维蛋白降解减少。本研究结果显示，重度SH组患者PT、APTT高于轻度SH组和对照组，轻度SH组患者与对照组受试者比较无显著差异，说明重度SH患者处于低凝状态，推测其原因是由于重度SH患者因甲状腺分泌相对更加缺乏，导致机体代谢缓慢，全身系统性蛋白合成减少，相关凝血因子合成也随之减少，从而导致PT、APTT延长。本研究结果还显示，重度SH组患者Fib水平高于轻度SH组和对照组。Fib是一种急性时相蛋白，可直接破坏内皮细胞吸附在红细胞表面，也可沉积于血管壁，增加了动脉血栓的发生率，并加速动脉粥样硬化[20]。当血液进入低凝状态时，Fib升高代偿性地提高机体的凝血功能，高Fib水平可能也是机体抵消低凝血风险的原因之一。
t-PA是体内主要的纤溶酶原激活物，PAI-1是t-PA的生理性抑制剂，也是纤溶系统的主要抑制因子，PAI-1和t-PA二者的动态平衡对维持血液纤溶系统正常功能十分重要，其中PAI-1在纤溶系统中起着关键性调节作用[21-22]。PAI-1具有凝血酶激酶的作用，其水平增高不仅能够使机体纤溶活性降低，而且可以使已形成的纤维蛋白不再溶解，并促进血栓的形成和扩展。本研究结果显示，重度SH患者血浆PAI-1和t-PA水平增加，提示重度SH患者纤溶活性降低，易发生血栓，而t-PA水平的升高可能代表机体在低纤溶状态下对纤维蛋白溶解不足的代偿性反应。
为进一步研究甲状腺激素对凝血和纤溶相关指标的影响，本研究分析了FT3、FT4、TSH水平与凝血和纤溶相关指标的相关性，结果显示，FT3、FT4、TSH水平与PT、APTT及Fib、PAI-1、t-PA水平均无相关性，由此可见SH患者凝血和纤溶功能的异常与甲状腺激素水平的异常无关而可能与其他机制的调节有关，SH所致患者血管内皮细胞功能异常更有可能是功能紊乱而并非血管内皮细胞的直接损伤；但是机体各系统间的功能相互制约，使机体凝血和纤溶功能处于变化而平衡的状态，从而维持患者不发生出血或血栓，因此，重度SH对抗体凝血和纤溶功能影响的具体机制仍要进一步研究。
综上所述，重度SH患者已出现凝血和纤溶系统功能异常，监测SH患者凝血和纤溶相关指标不仅可以判断患者潜在血栓或出血的风险，而且还可以评估合并其他疾病的风险，以避免血栓或出血等严重事件的发生。但关于SH患者凝血和纤溶功能变化的机制以及左旋甲状腺素替代治疗是否能改善机体的凝血功能仍不清楚，还需要进行进一步的研究。
