新生儿维生素A应用现状

李 帆，姜 泓

(延安大学附属医院新生儿科，陕西 延安 716000)

维生素A(vitamin A，VA)是指具有全反式视黄醇生物活性的一组类视黄醇物质，是人体必需的微量营养素，其与视觉系统的正常功能、保持上皮细胞完整性、红细胞的产生、免疫和生殖功能有关[1]。有研究表明，VA缺乏可导致儿童患感染性疾病风险及死亡率增高[2]，VA缺乏与新生儿呼吸窘迫综合征、败血症、脓毒症、新生儿肺炎等疾病的发生相关[3]。近年来，随着人们对新生儿期保健意识的加强，对于预防新生儿期可能引起的疾病以及早期发现新生儿疾病越来越重视，因此，对VA的补充也愈来愈重视。关于年长儿VA缺乏引起的疾病及VA对小儿免疫功能的影响研究比较多且研究结果比较明确，关于VA在新生儿中的应用研究也越来越多。本文就VA在新生儿中的应用现状进行综述。

1 新生儿VA的代谢与储存

新生儿作为一个特殊的人群，由于其各个器官发育与成年人相比不够完善，造成了VA的代谢与储存不够。肝脏是VA的主要储存组织，GANNON等[4]给新生猪仔补充不同剂量的VA后测定各组织中视黄醇的水平发现，各组织均呈剂量依赖性吸收，这种剂量依赖性吸收在肺、脾、肾以及肾上腺组织中没有持续性增强，但肝脏的剂量反应时间更长，推测这可能是肝外组织向肝脏再分配VA以维持肝脏的长期储备造成的。VA在胎盘中的转运机制及调控方式尚未完全明确。有研究提出，孕期母亲血清中视黄醛水平会升高，这种升高是为了孕晚期将VA通过胎盘转运给胎儿以便胎儿储存和利用VA；同时，由于早产儿在发育中的代谢途径尚不成熟，导致血清视黄醇和红细胞压积低，从而导致肝脏储备有限，这可能是早产儿VA水平普遍较足月儿低的原因之一[5-6]。综上，新生儿VA的代谢与储存受器官和各组织的发育水平影响。

2 新生儿VA水平

2.1 新生儿VA缺乏现状2004年世界卫生组织根据全球各个地区关于VA的数据统计，世界范围内约有2.5亿的学龄前儿童患有临床或亚临床VA缺乏症，其中非洲发病率为49%，美洲地区为20%，东南亚地区高达69%[1]；巴西的一项调查结果显示，5岁以下儿童中VA缺乏者占17.4%[1]。大部分报道是关于学龄前期儿童VA的营养状况，关于新生儿的数据较少。我国几位学者对足月新生儿VA水平的分析发现，新生儿VA的平均水平为(0.16±0.03)mg·L-1[7-8],但现用参考标准将血清中视黄醇浓度<0.7 μmol·L-1(0.2 mg·L-1)定义为VA缺乏症[9]，参考该诊断标准，新生儿临床及亚临床VA缺乏者达89.1%～94.4%[7-8]。这些数据表明，儿童VA缺乏症是全球面临的公共卫生问题，新生儿则表现更显著。因此，除了考虑新生儿VA缺乏的严重性，还应该考虑目前通用诊断标准是否适合新生儿这一人群，这一观点逐渐得到学者们的支持，有学者提出，传统的诊断临界值可能不适用于新生儿[10]。也有学者提出是否用视黄醇脂蛋白评价新生儿VA状态更合适。

2.2 新生儿VA与母乳人体不能产生VA，必须每天摄取一定量的VA以维持细胞的正常功能。一般动物产品，如肝、乳汁、鱼肝油等富含VA，成年人可以通过食物摄取到VA，但新生儿饮食结构局限，只能通过母乳或者奶粉摄取VA。与奶粉相比，母乳是VA的理想来源，不仅有利于新生儿快速生长，还可以起到抗氧化和免疫屏障的作用。有研究指出，在泌乳早期，乳汁中的视黄醇含量高于婴儿肝脏储备的限度，在哺乳10周后，21%的哺乳期妇女乳汁中的视黄醇含量变得不足[11]，因此，当母乳中提供的VA含量小于1 333 IU时便不利于新生儿的生长发育[12]。2011年世界卫生组织建议孕妇在妊娠12周后每日口服补充VA 10 000 IU或每周补充25 000 IU，特别是生活在VA缺乏流行地区的孕妇[13]。在补充剂量上，有学者通过随机对照试验给试验组、对照组产妇分别补充 400 000、200 000 IU VA，4个月后测定产妇乳汁中VA水平发现，补充高剂量(400 000 IU)VA并不能额外增加乳汁中VA的含量[14-15]。新生儿VA缺乏与母亲孕晚期VA水平密切相关[16]，尽管孕期补充VA可以改善母亲哺乳期营养状况，但哺乳期妇女补充VA并不能增加新生儿血清中VA的含量。AYAH等[15]随机将产妇和新生儿分为2组，产妇于产后24 h内分别补充400 000 IU VA和安慰剂，新生儿补充100 000 IU VA和安慰剂，在4、14、26周后测定母乳中视黄醇水平，结果发现，与安慰剂组相比，补充组的母亲乳汁中视黄醇水平增加，而2组婴儿血清中视黄醇水平比较差异无统计学意义。该研究还发现，虽然给新生儿补充VA未改变血清中视黄醇水平，但提高了婴儿体内VA的储存能力。世界卫生组织的一项研究结果表明，产妇产后补充 200 000 IU VA及婴儿在出生后6、10、14周分别补充 25 000 IU VA可以降低6月龄婴儿低血清视黄醇发生的比例[1]。

3 关于新生儿VA的补充

3.1 新生儿是否需要补充VA起初，人们并未意识到VA对于人体的重要性，因此，新生儿出生后不会常规补充VA，随着研究的深入发现，VA能够促进组织的生长和分化，因此，开始注重VA的补充。有研究表明，在新生儿出生后的48 h内补充VA可显著降低婴儿早期死亡率，其中低出生体质量儿的受益最大[17-18]。HUDA等[19]的一项研究表明，婴儿期良好的VA状态可以通过建立健康的微生物群影响婴儿期和以后的健康。另有研究发现，给非营养不良婴儿补充VA可以使婴儿发生认知功能延迟和运动发育迟缓的风险分别降低67%、70%[20]，因此，认为补充VA可降低营养状况良好的儿童发生发育迟缓的概率。但ALI等[21]研究认为，产前或新生儿期补充VA不会影响儿童的一般智力、记忆和运动功能。TIAN等[22]研究发现，新生儿肺炎链球菌肺炎可使新生儿血清VA降低，在新生儿患肺炎链球菌肺炎后长期补充VA可以通过改变CD4+细胞亚群抑制哮喘进展并减轻过敏性呼吸道疾病时炎症细胞的浸润。还有研究发现，给新生儿肺炎患儿补充VA可以缩短肺炎进程，提高血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、IgM水平，提高机体抗氧化能力以及增强患儿免疫功能[23-24]。CHURCH等[25]观察了新生儿补充VA对口服脊髓灰质炎疫苗的影响，发现补充VA并没有增强机体对疫苗的免疫应答。一项关于新生儿早期补充VA与新生儿死亡率相关性的荟萃分析显示，新生儿期补充VA降低了南亚婴儿的死亡率。但以在非洲婴儿死亡率相对较低的地区以及受教育程度较高的产妇所生的新生儿为研究群体的研究发现，新生儿早期补充VA对新生儿的生存不仅没有益处，可能还有危害[26]。还有研究发现，新生儿期补充VA并不能降低综合因素引起的新生儿死亡率,但该结果可能因地域的不同存在偏倚[27-28]。自80%的发展中国家实行VA补充政策以来，儿童死亡率降低了23%，但不能排除由于麻疹和腹泻病的减少引起的死亡率降低，也就说疾病种类的变迁，可能在新生儿死亡率降低中起更大的作用[29]。综上所述，尽管关于新生儿补充VA的作用尚有争议，但是支持补充VA的学者较多，关于新生儿补充VA的益处仍需要更多的研究来证明。

3.2 新生儿VA补充剂量VA作为一种脂溶性营养素，可以调节人体的生长发育，对于新生儿来说，可能会减少如视网膜病变、脑出血、新生儿坏死性小肠结肠炎等的发生率。但过量补充VA也可能会引起新生儿呕吐、皮肤黏膜损伤，严重者会有颅内高压形成。因此，VA的补充剂量一直是学者们关注的重点，新生儿由于其各个器官发育情况以及代谢能力的局限，适量地补充VA显得尤为重要。有研究报道，在大鼠出生后1个月内单次高剂量(10 000 IU)补充VA不能使视黄醇有效地保留在外周组织中，可能需要更频繁、更低剂量的VA补充以维持快速发育的新生组织中VA水平的稳定[30]。目前临床上常按1 mL·kg-1(相当于 227.7 IU·kg-1)的剂量给出生24 h后的新生儿补充注射用脂溶性VA；对于出生后14 d的新生儿，一般建议每日补充VA 1 500 IU，补充3个月。中国新生儿营养支持临床应用指南推荐新生儿每日补充VA 150～300 μg·kg-1(495～990 IU·kg-1)[31]，国外有指南建议每日给新生儿肠外补充VA 1 332～3 330 IU·kg-1[32]。由此可以看出，国内指南推荐新生儿补充VA剂量远远低于国外推荐量，而临床上给新生儿补充的剂量低于国内指南推荐量，因此，关于新生儿VA补充剂量，尚需要更深入、更充分、更具有说服力的证据来达成统一意见。

3.3 新生儿VA补充方式

3.3.1 口服补充口服补充VA被认为是比较安全的传统补充方式。口服后，VA以胶束的形式被十二指肠黏膜吸收，以视黄酯的形式储存于肝脏中，当人体需要时，以视黄醇的形式经血液与视黄醇结合蛋白结合运送到靶器官中发挥作用。GAROFOLI等[6]研究了早产儿口服VA 对机体血清中视黄醇水平的影响，结果发现，新生儿口服补充VA 3 000 IU·kg-1的28 d内，血浆中视黄醇水平达到200 μg·L-1，且保持稳定，这一发现为新生儿经口服补充VA的有效性提供了科学依据。

3.3.2 肌内注射近年来，通过肌内注射补充VA的方式受到不少学者的关注。MACTIER等[33]给出生后2 d以上早产儿(胎龄<32周或出生体质量<1 501 g)每日肌内注射VA 10 000 IU，每周注射3次，连续注射2周，评价早产儿视网膜情况，结果发现，早期肌内注射高剂量VA(10 000 IU)可以改善早产儿在纠正胎龄36周时视网膜的敏感性，并首次肯定了早期补充VA在促进出生后视网膜成熟方面的作用。有研究给予极低出生体质量儿分别肌内注射不同剂量VA(5 000、10 000、15 000 IU，每周3次，连续肌内注射4周)，结果表明，每周3次肌内注射 5 000 IU 并持续4周这一方案效果最佳[34]。临床医师要根据早产儿在纠正胎龄36周时对氧气的需求量和自身情况来评估是否需要肌内注射补充VA，也就是说，是否选择肌内注射补充VA必须要从肌内注射的有利方面以及新生儿对肌内注射的耐受程度2方面考虑。有研究表明，在极低出生体质量儿出生后1个月内肌内注射补充VA可以改善并且维持这些新生儿体内VA水平,但反复肌内注射可能会引起潜在的风险，需要更多的研究找到更适合早产儿的VA补充方式[35]。CHABRA等[35]给早产极低出生体质量儿预防性静脉注射VA的相关研究中，肯定了肌内注射VA可以改善总体VA状况的同时，提出肌内注射补充VA组的早产儿使用肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)以及应用吲哚美辛治疗动脉导管未闭的概率增加，首次提出补充VA会增加迟发性脓毒症的发生率。另外，反复肌内注射价格昂贵，且可引起新生儿疼痛和感染[36]。因此，对于肌内注射补充VA这种方式是否合适，需要更多的研究来论证。

3.3.3 静脉注射静脉注射VA是一种便捷且常见的方法，也是临床上对于早期不能经口喂养的新生儿常用的补充方式，但其益处尚未得到研究证实。另一方面，由于VA极易吸附在输液管管壁上，影响了静脉注射补充VA的有效性。有研究表明，提取视觉循环过程中产生的VA二聚体并静脉注射进家兔体内后，可以加速家兔视网膜退化[37]。因此，通过静脉注射这种方式补充VA是否会增加VA二聚体的形成从而影响新生儿视网膜成熟，尚需要更多的证据。

3.3.4 气管注入SINGH等[38]的一项研究表明，对于需要使用PS替代治疗的新生儿，与肌内注射相比，VA联合PS气管内注入是一种低侵入且生物利用度更高的给药方式。朱琼等[39]研究显示，VA联合PS气管内注入可较好地改善肺功能。

BRONSHTEIN等[40]研究发现，与单独使用PS气管内注入相比较，醋酸视黄酯与PS混合气管内注入使PS的表面活性降低了40%，导致学者对临床上是否能以VA混合PS气管内注入产生了争议。有研究认为，经气管插管内给予VA可以直接作用于呼吸道,增加VA生物利用率,对支气管肺发育不良起到有效预防及治疗作用[41]。另外，激素联合VA气管内雾化吸入对支气管肺发育不良有较好的防治作用[42-43]。

综上所述，VA作为一种人体必需营养素在新生儿期发挥了重要作用，且与多种疾病，如支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变等的发生有关。虽然关于新生儿补充VA效果尚有争议，但多数研究的结果是支持补充VA。目前存在的争议有以下几个方面：(1)产妇产后补充VA是否确实对新生儿血清中视黄醇水平有影响；(2)新生儿补充VA是否会增加相关并发症，以及选取哪种补充方式以及推荐补充量；(3)VA单独经气管注入，以及与PS、激素联用的疗效如何。以上这些问题有待更多的研究来证实。