rTMS高频刺激精神分裂症前额叶背外侧疗效研究进展*

占 燕 张 红 李晨虎 占归来 刘登堂 骆艳丽

精神分裂症是一种严重的慢性脑部疾病，患病率约1%，是导致精神残疾的主要疾病[1]。阴性症状及认知缺陷症状均是精神分裂症的核心症状[2]，是精神分裂症功能预后的重要影响因素[3]，研究揭示精神分裂症的阴性症状及认知缺陷症状均与前额叶功能低下相关[4]，并且阴性症状与认知缺陷症状之间存在一定相关性[5]。当前药物治疗仍是精神分裂症的主要治疗手段，但抗精神病药物对阴性症状及认知缺陷症状的疗效欠佳(无效或轻度疗效)[6]。重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)是一种新型物理治疗技术，具有非侵入性及无创伤性特点，可调节大脑皮层的兴奋性及功能网络，国内外研究支持rTMS高频刺激对精神分裂症的阴性症状及认知缺陷症状可能具有治疗作用[7,8]。左侧前额叶背外侧(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)是最常见的刺激部位，但研究结果差异较大(尤其认知缺陷症状)[9,10]，而左侧DLPFC与右侧DLPFC的功能存在差别，有学者尝试刺激双侧DLPFC以提高rTMS对精神分裂症阴性症状及认知缺陷症状的疗效[7,11]。本文主要分析比较rTMS刺激左侧或双侧DLPFC对精神分裂症阴性症状及认知缺陷症状的疗效。

1 DLPFC是精神分裂症阴性症状及认知缺陷症状的关键脑区

前额叶功能障碍被认为与精神分裂症的阴性症状相关。早期正电子发射计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)研究发现精神分裂症患者双侧DLPFC功能低下与阴性症状相关，而且阴性症状越重，患者的右侧DLPFC代谢低下更明显[12]。Dlabac-de Lange JJ等[13]结合rTMS及功能影像学研究双侧DLPFC高频刺激对精神分裂症阴性症状的疗效，结果发现rTMS治疗后右侧DLPFC脑功能增强，而左侧DLPFC的谷氨酸及谷氨酰胺(Glx)浓度升高[11]。

精神分裂症的注意力、工作记忆、情景记忆及执行功能缺陷被认为与左侧DLPFC相关[14]，同时，同一种认知功能也可能涉及不同脑区，如言语性工作记忆主要与左侧DLPFC相关，而视空间觉工作记忆与双侧DLPFC相关[15]。有学者认为DLPFC功能障碍及其功能连接受损是精神分裂症认知缺陷的关键，会导致主动认知控制减弱，从而出现执行功能缺陷、工作记忆及情景记忆受损[16]。健康志愿者的rTMS研究发现，无论是单侧[17]或双侧[18]高频刺激均可提高健康人的工作记忆功能。

刺激频率是影响rTMS效应的关键因素之一，通常分为低频刺激(≤1 Hz)和高频刺激(>1 Hz)，其中高频刺激可以易化局部神经元活动，提高刺激脑区的兴奋性及脑血流，甚至可以改善突触可塑性及脑区间功能连接[19]；此外，高频刺激DLPFC可以增强前额叶的Gamma共振，改善记忆等认知功能[20]。精神分裂症的阴性症状及认知缺陷症状被认为是兴奋性低下所致[21]，所以常用高频刺激来提高神经元兴奋性，而DLPFC是最常用的刺激靶点。

2 rTMS高频刺激精神分裂症左侧DLPFC研究进展

2.1 阴性症状 表1列出了rTMS高频刺激左侧DLPFC治疗精神分裂症阴性症状的17项临床研究[9,10,19,22～35]。2004年，Hajak G等[22]及Holi MM等[23]率先应用10 Hz高频刺激左侧DLPFC进行为期两周的临床研究，结果前者发现精神分裂症的阴性症状明显改善，而后者未发现改善作用。2005年，Sachdev P等[26]进一步验证了较高刺激频率(15 Hz)、较多刺激次数(36 000次)及较长治疗时间(4周)对精神分裂症阴性症状的疗效及安全性，并且阴性症状的改善在治疗结束后至少可以持续1个月以上，但本项研究病例数较少，且未设对照组。此后，国内外学者从不同方面完善干预技术进行研究，但研究结果仍不一致，目前有10项研究[10,22，24,26～28,30,31,33,35]支持rTMS高频刺激左侧DLPFC可以改善精神分裂症的阴性症状，而7项研究[9,19，23,25,29,32,34]结果为阴性。Shi C等[36]Meta分析揭示rTMS高频刺激DLPFC(主要为左侧DLPFC)对精神分裂症阴性症状具有中等疗效(效应值为0.63)，并且推荐将其用于疾病早期患者，推荐的治疗参数包括：刺激靶点为左侧DLPFC，刺激频率为10 Hz，刺激强度为110%运动阈值，治疗时间不短于3周。

表1 rTMS高频刺激左侧DLPFC治疗精神分裂症阴性症状的临床研究

2.2 认知缺陷症状 认知功能在早期临床研究中主要是作为rTMS的安全性指标[8],但研究者发现rTMS不仅不损害认知功能，而且可以改善精神分裂症的某些认知功能[9]。此外，健康志愿者研究发现rTMS对工作记忆、联想记忆及功能网络有改善作用[18,37]。

Hasan A等[38]进行了一项大样本(156例以阴性症状为主的精神分裂症患者)研究，评估rTMS 10 Hz刺激左侧DLPFC对精神分裂症多项认知功能(包括注意力、词语学习与记忆、词语流畅性及执行功能)的影响，干预时间3周，而随访时间包括21 d、45 d及105 d，结果rTMS高频刺激左侧DLPFC对上述各项认知功能均无改善作用，也未发现延迟改善效应。Zhuo K等[10]也进行了一项大样本研究，应用rTMS 20 Hz刺激左侧DLPFC，干预时间为4周，应用MATRICS认知成套工具(MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB)全面测评了精神分裂症患者的认知功能，结果发现rTMS治疗前后的时间效应虽有显著性，但交互作用不显著，揭示rTMS高频刺激左侧DLPFC并不能改善精神分裂症的认知缺陷症状。近期有2篇综述分析了rTMS对精神分裂症认知缺陷症状的疗效，纳入分析的研究及文献均较少，Iimori T等[39]认为目前同类研究的异质性较大，不能得出明确结论，Jiang Y等[40]分析结果提示rTMS高频刺激左侧DLPFC(总刺激次数<30 000次)可以改善精神分裂症的工作记忆缺陷(SMD=0.33)，并且这种效应可以在治疗结束后持续一段时间(SMD=0.45)，但rTMS对加工速度、注意力及执行功能等其他认知功能并无改善作用。最近Xiu M等[41]针对120例以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者采用不同模式进行研究，rTMS(10 Hz、20 Hz、伪刺激)刺激左侧DLPFC，治疗时间为8周，随访至32周，结果发现治疗后第8周末20 Hz组精神分裂症患者的即时记忆显著改善并优于10 Hz组，长期随访结果显示10 Hz、20 Hz rTMS均对认知功能有改善作用。

3 rTMS高频刺激精神分裂症双侧DLPFC研究进展

rTMS高频刺激双侧DLPFC研究较少，表2列出了主要临床研究。Fitzgerald PB等[7]于2008年率先开展了一项为期3周的临床研究，刺激部位为双侧DLPFC，刺激频率为10 Hz,结果发现精神分裂症患者的阴性症状及认知缺陷症状均无改善，但该研究证明了高频刺激双侧DLPFC的安全性。随后Barr MS等[42,43]提高了刺激频率(20 Hz)、延长了治疗时间(4周)，结果发现rTMS高频刺激双侧DLPFC并不能改善精神分裂症的阴性症状，但工作记忆成绩显著提高，其认为高频刺激双侧DLPFC可能是精神分裂症优化治疗的方式之一。Dlabac-de Lange JJ等[11]基于双侧DLPFC也进行了研究，结果发现精神分裂症患者的阴性症状明显改善，并且这种疗效至少可持续3个月，认知缺陷症状中仅有词语流畅性有所改善，而注意力、信息加工速度、学习、记忆及执行功能等均未见改善。最近Francis MM等[44]针对早期精神分裂症患者(年龄为18～35岁，病程<5年)进行研究，刺激靶点为双侧DLPFC，刺激频率为20 Hz，治疗时间为2周，结果发现精神分裂症患者的认知功能显著改善，并且左额叶皮层厚度可以预测这种疗效。

表2 rTMS高频刺激双侧DLPFC治疗精神分裂症阴性症状及认知缺陷症状的临床研究

4 小结与展望

2014年rTMS循证医学治疗指南推荐：rTMS高频刺激左侧DLPFC对精神分裂症阴性症状很可能(probable)有效(B级推荐)，最近提前在线发表的更新治疗指南(补充了2014～2018年临床研究证据)将rTMS高频刺激对精神分裂症阴性症状的治疗推荐等级下调为C，认为可能(possible)有效[45]。治疗指南虽然没有专门分析rTMS对精神分裂认知缺陷症状的临床研究,但更新版治疗指南认为rTMS有望改善阿尔茨海默病早期患者的记忆和语言等认知功能(C级推荐)。

阴性症状及认知缺陷症状均是精神分裂症的难治性症状，目前药物治疗效果欠佳，且均认为与前额叶功能低下相关，值得应用rTMS等物理治疗手段深入研究。在将来研究中尤其需要注意以下问题：(1)rTMS刺激模式包括频率、部位、强度及干预时间等多种要素，而这些均是影响研究结果的关键因素；(2)刺激习惯分为低频或高频，近年来研究发现TBS模式[45]可以模拟γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)节律，更适合记忆等高级认知功能研究；(3)刺激靶点选择尤其关键，目前常用单靶点如左侧DLPFC，越来越多的证据支持精神分裂症可能来自于脑网络异常，而不仅仅是某个脑区的问题，但是目前多靶点研究较少；(4)rTMS对抑郁症状的疗效比较肯定(A或B级推荐)，而精神分裂症患者也可能存在抑郁症状，抑郁症状是影响精神分裂症研究结果的重要混杂因素，将来研究中需要予以控制；(5)目前研究均来自于皮层刺激结果，而随着rTMS技术的发展，深部磁刺激(deep TMS)已经发展成熟并应用于临床研究[45]，相信左侧DLPFC、双侧DLPFC及扣带回前上部等深部磁刺激有助于提高rTMS对精神分裂症阴性症状及认知缺陷症状的疗效。