重复经颅磁刺激联合阿立哌唑对女性首发精神分裂症认知功能的影响

毕雪飞 袁梅菊

精神分裂症的主要症状常被描述为阳性及阴性症状、认知功能障碍等，其发病机制目前多认为与多巴胺受体障碍有关，但具体仍不清楚[1]。患者即使改善了精神症状，也会出现与较差的社会功能相关的认知障碍，药物治疗和认知修复是精神分裂症认知障碍的两种重要治疗方法，认知功能的改善可能会诱导神经可塑性，使额叶大脑区域(例如前额叶皮层、前扣带回皮层以及顶叶和枕叶区域)的激活增加[2]。而药物改善认知的同时，可能由于不良反应带来的一系列问题，也不能排除他们间接地对认知功能造成损伤，这可能是精神分裂症在女性患者治疗中存在的特殊问题。重复经颅磁刺激(rTMS)是近年来被广泛应用的无创性物理治疗手段，国内外对其开展了一系列的研究，形成了一定的专家共识[3]。精神分裂症患者似乎具有异常的皮质抑制，与精神分裂症中的γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺研究出现的递质异常一致，虽然精神分裂症患者对rTMS的皮质反应存在差异，但rTMS可以通过对GABA和多巴胺神经传递的产生影响改善这种抑制，对患者症状的改善产生一定的积极作用[4]。Guse B等[5]研究发现高频rTMS(10 Hz)对改善患者的阴性症状及认知障碍有较好的作用，而认知功能的改善主要是工作记忆受损的改善，可能与背外侧前额叶皮质功能障碍部分恢复有关。本研究通过观察rTMS联合阿立哌唑对首发女性精神分裂症认知功能的影响，为临床治疗首发女性精神分裂症认知功能提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2018年12月～2019年9月在洛阳市第五人民医院住院的女性首发精神分裂症患者。纳入标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)中精神分裂症诊断标准；(2)为首次发病且未服用过其他抗精神病药物或者改善认知功能的药物；(3)年龄18～45岁；(4)患者发病时间≤2年；(5)初中及以上文化程度，受教育年限≥9年。排除标准：合并有脑部器质性病变或其他严重影响精神状况的躯体疾病史；伴有严重肝肾功能不全者；存在酒精或其他精神活性物质滥用史者；2周内曾服用过其他可能影响自主神经功能药物者。共80例患者，研究组和对照组各40例，最终研究组37例、对照组36例完成试验，其中研究组脱落3例、对照组脱落4例均为自身原因或家庭因素脱落。招募健康志愿者30名作为正常组，与研究组及对照组一般情况匹配。研究对象均为汉族，研究组平均年龄(27.24± 5.60)岁，对照组(28.00±6.52)岁，正常组(27.00±6.29)岁；研究组平均受教育年限(11.89±2.12)年，对照组(12.11±2.31)年，正常组(11.53±2.01)年；研究组平均病程(9.84±5.37)个月，对照组(9.72±5.19)个月；研究组PANSS总分(86.11±6.85)分，对照组(84.94±6.41)分；研究组阳性症状为主22例，阴性症状为主15例，对照组阳性症状为主23例，阴性症状为主13例。研究组、对照组和正常组年龄、受教育年限比较差异均无统计学意义(P>0.05)，研究组和对照组病程、PANSS总分和阴性、阳性症状比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经洛阳市第五人民医院伦理委员会审核批准，所有受试者或者其监护人均对本研究知情并签署知情同意书。病例收集及量表评估者均为受过一致性培训的精神科主治医师。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 研究组在给予阿立哌唑口腔崩解片的基础上加用rTMS治疗，研究组阳性症状为主者给予1 Hz低频rTMS治疗，阴性症状为主者给予10 Hz高频rTMS治疗。rTMS治疗采用“8”字形线圈, 临床以阴性症状为主者[6]，则将磁刺激仪电极放置在左背外侧前额叶，将线圈放置在头皮，刺激强度为80%～110%运动阈值(Motor Threshold，MT)；频率为10 Hz，每次80个序列，2秒/次，间隔10 s，共20 min。临床以阳性症状为主者[6]，将电极放置在左侧颞顶叶，频率设置成 1 Hz，每次治疗为80个序列，10秒/次，共刺激10次，间隔3 s，共20 min，每周进行5次。对照组仅给予阿立哌唑口腔崩解片治疗，两组均治疗6周。正常组不给予任何干预。

1.2.2 MATRICS共识认知成套测验(MCCB) 该套测验从90多个测验中最终选定10个分测验, 包括持续操作测验-相同配对版、连线测验A、范畴流畅测验(动物命名)、符号编码、霍普金斯词语学习测验、简短视觉空间记忆、空间广度分测验、字母数字广度测验、 迷宫分测验以及 Mayer-Salovey-Caruso情绪智商测试情绪管理部分(MSCEIT)[7]。本研究选取其中7项经转化后代表了7个认知领域, 分别是注意/警觉性[持续操作测验-相同配对版(Continuous Performance Test-Identical Pairs, CPT-IP)]、信息处理速度[连线测验A(Trail Making Test，TMT)、符号编码(Digitsymbol Coding，DSC)、范畴流畅测验(Verbal Fluency，VF)]、词语学习[霍普金斯词语学习测验(Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R)]、工作记忆[空间广度分测验(Spatial Span Subtest，SSS)]、视觉学习[简短视觉空间记忆(Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R)]、推理及问题解决[迷宫分测验(Mazes，NAB)]和社会认知(Mayer-Salovey-Caruso情绪智商测试，MSCEIT)，是经国内改编后适合我国国情并被美国食品药品管理局等推荐用于评估精神分裂症认知功能的标准成套测验。各分纬度均在原始分的基础上转化为T分,MCCB各分量表评分越高代表认知功能越好。在治疗前及治疗后第6周末，分别对研究组和对照组采用MCCB评估其认知功能。

1.2.3 治疗药物及器械 阿立哌唑口腔崩解片(5 mg)，依据患者耐受性在1周内加到治疗剂量，阿立哌唑口腔崩解片试验治疗剂量为20～30 mg/d。若治疗期间因耐药性或不良反应出现问题可视情况调整剂量或脱落处理。治疗期间，禁止合并其他抗精神病药物。若出现问题可根据情况合并短效苯二氮类药物及佐匹克隆；锥体外系反应可应用苯海索片；短暂的行为冲动可肌内注射小剂量氟哌啶醇；其他如心慌、便秘等可对症处理。所有合并用药物必须详细记录。rTMS治疗仪为CCY-I 型经颅磁刺激仪。

2 结果

三组治疗前MCCB各项目评分比较差异均有统计学意义(P<0.01)。进一步两两比较结果显示，研究组和对照组MCCB信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理及问题解决和社会认知评分均低于正常组(P<0.05)。见表1。研究组治疗后第6周末MCCB信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理及问题解决和社会认知评分均较治疗前升高(P<0.05)。对照组治疗后第6周末MCCB信息处理速度、注意/警觉性、词语学习、视觉学习、推理及问题解决和社会认知评分均较治疗前升高(P<0.05)。治疗后第6周末研究组MCCB工作记忆评分高于对照组(P<0.05)。研究组与对照组MCCB注意/警觉性、工作记忆及词语学习评分治疗前后差值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2 。

表1 治疗前三组MCCB评分比较

表2 治疗前后研究组与对照组MCCB评分比较

3 讨论

在精神分裂症的发病机制中，对女性来说比较重要的方面首先是神经可塑性及脑部结构的变化，这些对精神症状及认知功能影响较大；其次代谢对女性的影响可能会与疾病的发生、发展及治疗密切相关。rTMS作为非侵入性物理治疗方法，通过磁场作用于脑部可影响脑回路的调节及影响单胺氧化酶等神经递质的释放，可能与其作用的产生有关[8]。

rTMS被广泛使用后，通过对其作用的研究，形成的专家共识认为：当精神分裂症患者以阴性症状为主时，可通过高频刺激(通常指10 Hz及以上)产生的激活作用改善症状，而以阳性症状为主时，可通过低频刺激(通常指1 Hz及以下)产生的抑制作用改善症状[3]。低频rTMS作用于脑部，可抑制脑皮质兴奋性，使脑代谢下降，血流量减少，Bais L等[9]研究中将低频rTMS(1 Hz)作用于患者颞顶侧及左下颌的连接处，明显改善了试验患者包括幻听在内的阳性症状。我国学者权文香等[10]研究的结果也支持作用于左背外侧前额叶低频rTMS在改善顽固性幻听及其他阳性症状方面有独特的优势。高频rTMS作用于脑部，可提高大脑皮质兴奋性，使脑代谢加快，血流量增多，荟萃分析[11]显示多个双盲试验支持作用于左前额叶的高频rTMS可改善精神分裂症患者的阴性症状。但并非所有的试验都支持这样的观点，有研究认为rTMS的治疗可能只起到安慰剂的作用，而所有这些结果均是在有限病例的基础上进行的，其最终的效果仍需进一步验证[12]。

rTMS对患者认知功能治疗的作用机制，首先rTMS影响单胺氧化酶等神经递质的释放[8]，可通过影响脑组织中脑源性神经营养因子和突触后密度-95的含量调节突触超微结构影响记忆、学习及言语等认知功能[13]。其次rTMS可调节内分泌功能[8]， 改善下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴及下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节失常，使催乳素、雌二醇等激素分泌正常，从而对患者心理运动速度、言语流畅性、视觉空间和言语记忆等方面认知功能的改善有作用[14～16]。另外可能与rTMS作用于大脑皮质影响脑回路有关[8]，精神分裂症患者的脑室等结构都发生不同程度的改变，从而影响其功能，rTMS刺激作用后，可能通过激活连接脑回路、调节递质释放等促进受损部位功能的恢复[17～19]。

认知功能障碍是精神分裂症的核心症状，女性由于存在特殊的生理周期，其认知损伤表现具有特定的特点。研究认为[14]HPG轴可影响激素的分泌，而激素对大脑的发育、维持和功能具有多种作用，月经周期不规律预示着在心理运动速度、言语流畅性和言语记忆方面的认知表现明显较差，围绝经期与认知改变可能无关，绝经后时期与较差的视觉空间表现有关。本研究中女性首发精神分裂症患者的MCCB各项目评分低于正常组，可能在受到精神症状影响的同时，也受到女性特有生理周期的影响，很好地印证了女性首发精神分裂症患者存在认知功能受损。

综上，本试验发现rTMS联合阿立哌唑能改善女性首发精神分裂症患者的信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理及问题解决和社会认知等认知功能，在改善注意/警觉性、工作记忆及词语学习方面较为突出，但这些作用仍需更大样本去验证。