睡眠剥夺对机体认知功能的影响及其简要机制

苗雯蓉 厚玉姣 石晓静

摘要 睡眠对正常人的认知功能至关重要，而睡眠剥夺会影响睡眠，并导致机体出现一系列改变。目前认为，睡眠剥夺对认知功能的影响主要通过改变神经递质分泌、氧化应激激活、基因改变、海马损伤、增加Aβ斑块负荷等途径。通过回顾近几年国内外关于睡眠剥夺对机体认知功能影响相关的文献，从学习记忆、注意力、警觉性等方面进行归纳总结，深入了解睡眠剥夺对机体认知功能的影响及机制。

关键词 睡眠剥夺;认知功能;学习记忆;注意力;警觉性

Abstract Sleep is essential for normal cognitive function，and sleep deprivation affects sleep and causes a series of changes in the body.It is currently believed that the effects of sleep deprivation on cognitive function mainly through changes in neurotransmitter secretion，oxidative stress activation，genetic alteration，hippocampal injury，and increased Aβ plaque load.By reviewing the literatures related to the effects of sleep deprivation on the cognitive function of the body in recent years，this paper summarizes the aspects of learning，memory，attention and alertness，and deeply understands the influence and mechanism of sleep deprivation on the cognitive function of the body.

Keywords Sleep deprivation; Cognitive function; Learning and memory; Attention; Alertness

中圖分类号：R338.63 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.05.074

睡眠的发生和调节是大脑的特殊功能之一。睡眠对正常人的认知功能至关重要，尤其是注意力的集中性和记忆的长期巩固。睡眠剥夺（Sleep Deprivation，SD）每天扰乱数百万人的生活，其造成的认知功能损害主要表现在学习记忆、注意力、警觉性、定向力、言语理解、执行功能等方面。目前认为，睡眠剥夺对认知功能的影响主要通过改变神经递质分泌、氧化应激激活、基因改变、海马损伤、增加Aβ斑块负荷等途径。

睡眠剥夺会对大脑认知信息处理过程产生阻碍作用，此种作用存在时间相关性，可能首先表现为脑反应速度减慢，继而信息处理效率下降。睡眠剥夺会阻碍大脑认知信息处理过程，促进显性和内隐记忆的消失，这使得大脑神经元信息网络呈现出更复杂的混沌模式[1]。随着认知科学的发展，睡眠剥夺对认知功能影响的研究越来越完善。本文将对睡眠剥夺对包括学习记忆、注意力、警觉性在内的认知功能的研究进行系统综述。

1 睡眠剥夺对学习记忆的影响

众所周知，学习记忆和睡眠都是大脑的重要功能。睡眠能促进个体的生长发育，还有易化学习、形成和维持记忆的功能。现有研究大多通过小平台水环境法建立大/小鼠睡眠剥夺模型，然后运用八臂迷宫实验（ERM）评价其空间学习记忆能力，结果显示睡眠剥夺可削弱大/小鼠空间学习记忆能力，具体表现为大/小鼠寻找食物的错误次数增加，正确次数减少，且迷宫探索时间延长。除了啮齿类动物，在简单模式生物上也找到了相同答案。有研究通过一个简单的空间联想学习任务来量化睡眠剥夺对斑马鱼学习性能的影响，结果发现尽管部分睡眠剥夺并不影响认知能力，但总体而言睡眠剥夺显著损害了相关学习任务的表现[2]。另一项研究采用情景变化和触觉刺激，在操作性学习训练前后剥夺海兔9 h的睡眠，学习食物不可食用（LFI）的范例，结果显示LFI训练前的急性睡眠剥夺损害了短期记忆（STM）和长期记忆（LTM）的诱导，持续作用至少持续24 h[3]。虽然现有文献一致认同睡眠剥夺可引起学习记忆受损，但其影响机制各不相同。

1.1 睡眠剥夺导致神经递质分泌异常 γ-氨基丁酸（GABA）是一种与记忆和睡眠密切相干的神经递质，其广泛分布于与学习和记忆密切相关的隔膜-海马投影系统中。在REM期，睡眠剥夺组的GABA水平明显增高，GABA的变化在调节睡眠剥夺后大鼠的认知障碍中起作用。GABA受体阻断剂的使用促进了LTP的形成，从而改善了记忆[4]。乙酰胆碱（Ach）是海马内与学习和记忆有关的重要递质，72 h SD使小鼠大脑胆碱能神经递质Ach含量降低[5]。一氧化氮（NO）作为中枢神经系统细胞间的信使分子，在学习和记忆中起着重要作用，而一氧化氮合酶（nNos）是催化内源性NO产生的唯一酶类。睡眠剥夺能够导致NO及nNos升高，这可能与学习障碍有关[6]。食欲素（Orexin）是下丘脑特定神经元分泌释放的神经肽，有A和B 2种亚型，睡眠剥夺会引起Orexin-A的合成、释放和受体表达增加及海马齿状回细胞增殖抑制，而增高的Orexin-A可引起海马切片的谢弗侧枝（Schafer collateral）-CA1突触LTP诱导阶段抑制，从而损害学习记忆[7]。5-羟色胺与学习记忆相关的14个受体亚型广泛分布于整个中枢系统，SD大鼠血浆和脑5-HT水平显著升高，从24～72 h有逐渐增加的趋势，从而产生中枢性疲劳使得认知能力下降[8]。认知功能涉及到不同脑区的多种不同神经递质系统，学习记忆与脑内大量化学物质相关，目前睡眠剥夺对学习记忆的影响主要集中在对氨基酸类、胆碱能、肽类、单胺类等神经递质的改变。

1.2 睡眠剥夺引起氧化应激激活 TNF-α和IL-1β是典型的促炎因子，TNF-α参与神经退行性变，IL-1β能抑制海马神经元生长、促进神经元凋亡。研究发现SD大鼠的刺激性细胞因子（TNFα，IL-1β）水平升高，同时海马和梨状皮质（PC）区域的NFκB和AP1转录因子激活，2个脑区的gfap和iba1表达增强。表明CSD引发了低度神经刺激，导致了认知记忆障碍[9]。另一项研究表明睡眠剥夺小鼠海马组织中的SOD及GSH-Px含量显著降低，TNF-α和MDA含量明显上升，提示睡眠剥夺导致海马组织代谢异常，产生大量自由基，脂质氧化反应增强。TNF-α的含量与SOD及GSH-Px含量呈负相关，提示可能由于海马组织抗氧化防御能力降低促进了炎性反应因子TNF-α的释放，进一步加重了对海马组织的损害[10]。睡眠剥夺可诱发氧化应激，活化炎性因子，促进小鼠多器官炎性反应的发生。中枢炎性因子增多与认知功能损害有关，阻断TNF-α通路可减轻睡眠剥夺诱导的记忆障碍。

1.3 睡眠剥夺改变基因表达和翻译过程 表观基因组在记忆储存背景下调控基因表达起着关键作用，睡眠剥夺会改变许多信号通路，从而调节表观遗传机制，表观基因组的失调可能导致突触可塑性的改变和学习记忆的受损。脑源性神经营养因子（BDNF）是神经再生、神经元存活和突触可塑性的重要启动子，睡眠在调节学习和记忆中的作用部分取决于它对BDNF的影响。体内的BDNF先合成为proBDNF，再裂解为mBDNF，睡眠剥夺小鼠学习、记忆能力降低，海马mBDNF的表达降低，而proBDNF的表达增加。小鼠海马内的mBDNF能够通过TrkB受体途径来增强其学习记忆能力，而proBDNF可通过TrkB受体途径使其学习记忆能力受损[11]。SD能夠降低组蛋白乙酰化水平，增加组蛋白脱乙酰基酶2（HDAC2）的表达，降低组蛋白乙酰转移酶（CBP）的表达。SD可降低BDNF基因启动子的h3和h4乙酰化水平，从而大幅下调BDNF的表达，并损害关键BDNF信号通路（pCaMKII、pErk2和pCREB）的活性。因此，BDNF及其组蛋白乙酰化调节可能在SD诱导的空间记忆影响中起重要作用，BDNF Met等位基因的携带者更容易受到睡眠剥夺和生物夜对执行功能关键组成部分的影响[12]。SD小鼠海马神经元显著减弱，海马神经干细胞中Wnt信号的报告基因βgal表达下降。在Nestin/ROSA/EX3基因修饰小鼠激活Wnt信号传导能够显著促进SD小鼠的海马神经元发育和改善的空间记忆。Wnt/β-catenin信号参与SD引起的小鼠海马神经元发生减弱，而增强的Wnt信号可以改善SD小鼠海马的神经元发生和学习、记忆能力[13]。海马神经元的蛋白质合成促进记忆和认知，睡眠剥夺会破坏大脑海马中的蛋白质合成过程。实验表明，SD会抑制小鼠海马神经元中激酶复合物mTORC1的激活以及后续的蛋白质合成，从而损害记忆。通过在海马体中增加磷酸化4EBP2蛋白的水平能够保护小鼠免受记忆损害[14]。另有研究发现睡眠剥夺可能通过减弱细胞内环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（pKA）信号而损害海马神经元的可塑性和记忆过程[15]。此外，慢性睡眠剥夺可激活自噬，促进中枢神经元凋亡，导致行为异常，降低学习记忆能力[16]。慢性睡眠剥夺会影响学习和记忆，其机制可能涉及自噬增强和慢性睡眠剥夺引起的中枢神经元凋亡。研究者可对基因和全基因组水平进行进一步的表观遗传学研究，以确定破坏的表观基因组区域，以此来预测睡眠剥夺导致的认知缺陷的治疗靶点或潜在生物标记物。虽然目前的研究成果不能立即应用于人类，但它为确定睡眠剥夺损害记忆的分子机制奠定了基础。通过操纵海马体中基因的表达，未来可能可以从根本上抑制睡眠剥夺对记忆的影响。

1.4 睡眠剥夺增加Aβ斑块负荷 AD的病理机制主要包括细胞外Aβ沉积形成老年斑、细胞内Tau蛋白的异常磷酸化形成神经元纤维缠结和胆碱能神经元丢失。睡眠剥夺可通过影响Aβ清除，进而影响AD的发病及进展，AD患者早期即存在不同程度的睡眠障碍，睡眠剥夺被公认为是AD的重要危险因素之一。研究发现睡眠剥夺能够促进AβPPswe/PS1△E9转基因（TG）小鼠及其野生型（WT）小鼠认知功能受损，淀粉样蛋白前体加工改变，磷酸化Tau蛋白水平升高，导致海马神经细胞形态学改变，并引起小鼠海马及颞叶皮质Aβ42聚集形成的老年斑表达增多。此外，在小鼠的海马中SD引起了显著的神经元线粒体损伤、caspase级联激活和神经元凋亡。所有这些由慢性SD引起的行为、神经病理学和生化变化都是长期持续的，并且在3个月的正常居住条件下是不可逆的。表明慢性SD会损害学习和记忆，并加剧AD病理，且长期加重线粒体介导的神经元凋亡[17-18]。睡眠剥夺与AD的相互作用可能与自噬相关，Aβ可在自噬——溶酶体系统中产生并且降解，自噬上调可使诸多系统中的Aβ水平下降，自噬溶酶体功能障碍可引起Aβ降解减少和Aβ沉积，多数AD患者发病早期即可存在自噬溶酶体功能障碍[17]。睡眠剥夺可引起神经细胞的损伤、坏死，进而影响小鼠学习记忆能力，其可能通过对中枢神经系统相关的多种基因、蛋白发挥作用，进而影响Aβ及Tau蛋白水平，引起Aβ沉积及神经元纤维缠结，导致AD的发生、发展，并造成认知功能下降。

1.5 对学习记忆影响的影像学研究 在影像学方面也发现了睡眠剥夺后学习、记忆能力调控方面的重要机制。运用磁共振成像技术对受试者进行观察，结果显示睡眠剥夺对双侧海马功能连通性有显著影响，主要表现为右侧扣带回皮质间功能连通性显著增强。而与右侧的左侧额的上回、楔前叶、枕上回及颞中回皮质等脑区间的功能连接大幅地降低[19-20]。急性睡眠剥夺导致的异常脑功能的会聚模式主要表现在右顶叶内沟和上顶叶的活性降低。脑地图数据库的功能解码分析表明，该区域主要与视觉空间感知、记忆和推理有关。大脑图数据库显示该区域在左上顶叶、顶叶内沟、双侧枕皮质、左梭形回和丘脑有明显的共激活。在健康受试者中，该区域还通过静息状态功能连接与上顶叶、顶叶内沟、脑岛、下额叶回、中央前、枕和小脑相连[21]。

目前睡眠剥夺对学习记忆影响，主要包括改变与学习记忆相关的神经递质、对相关基因的改变、对神经组织的直接损伤以及对脑内淀粉样前体蛋白的分解等途径，但其中是否有一条途径占主导地位尚不清楚。当前的研究已经由最初的神经递质改变的研究转向到分子生物学水平的研究，但与临床疾病相关的研究仍很缺乏，今后可加大睡眠剥夺对疾病影响的探讨，考虑睡眠剥夺是否会导致神经变性以及与神经变性疾病等有无关联。

2 睡眠剥夺对注意力的影响

注意力是一个复杂的认知过程，主要包括注意解离、注意转移和注意投入3个阶段。关于精神运动警觉性的研究表明，完全的睡眠剥夺和慢性睡眠限制均会导致神经行为能力的缺陷、反应变慢以及注意力涣散[22]。睡眠剥夺前后右侧顶下小叶皮层同丘腦的功能连接出现了明显下降，并且同注意定向效应呈显著负相关，说明睡眠剥夺对注意功能产生了重要的影响，并进一步影响了注意行为[23]。

一项研究对73例年轻男性志愿者量化了在持续清醒40 h内，儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的功能性Val158met多态性的基因型对注意力丧失进化的影响。结果显示Val/Met杂合子在睡眠剥夺一晚后产生的失误是Met/Met纯合子的两倍。COMT基因型调节了睡眠剥夺引起的警惕性注意力损害[24]。另一项研究发现，在进行简单的测试时，无论是睡眠剥夺者还是正常休息者都能指出正确的字母配对。在干扰测试中，大多数睡眠剥夺的人的决策能力开始变得混乱，但携带特殊版本的DRD2基因突变的受试者即使在没有睡眠的情况下也可以很好地执行任务。受试者对DRD2 c957t多态性的c等位基因纯合子对SD对认知脆弱性的影响是有弹性的[25]。

既往研究普遍认为SD对认知能力的影响大部分都是SD对注意力影响的下游影响，然而最新研究结果显示携带不同基因型的受试者对注意力影响截然不同，表明不同的神经元通路参与了SD对认知的影响，SD对注意力的影响可能是不相关的。

3 睡眠剥夺对警觉性的影响

一定程度的警觉性对于完成复杂的认知过程极其重要，是完成其他高级认知功能的基础。机体警觉性也是SD最持久和最重要的认知能力之一。随着SD时间的延长，人体的警觉稳态被破坏，反应时间和分心频率明显增加，短期的恢复睡眠不能使其完全复原。SD会引起小鼠大脑相关脑区神经元中食欲素的释放及其活性的明显增加。食欲素合成神经元通常在清醒时表现活跃，这些神经元的激活也会增加觉醒度。SD引起的清醒持续时间延长，会破坏神经元中食欲素的合成，并打破维持觉醒的平衡。在相同的精神运动警觉性测试（PVT）表现下，食欲素-A分泌水平越高，相应神经元的持续觉醒调节能力越强，其警觉性表现越稳定。相应神经元在持续觉醒过程中能量调节能力越强，其警觉性表现越稳定。为进一步研究SD引起的认知警觉性受损机制提供参考[26]。

SD可破坏人体正常的警觉性节律，这种警觉损伤与血清食欲素A水平有关，但食欲素A如何影响警觉性的表现，其具体的神经生物学机制有待进一步探讨。

4 小结

睡眠剥夺对认知功能的影响既有整体效应也有局部效应，既往研究发现对认知最一致的影响主要集中在学习记忆下降、注意力降低、警惕性受损。目前关于睡眠剥夺对高级认知功能的影响还存在很多未知之处。睡眠剥夺对认知功能产生负性作用的途径有许多种，其中是否有某种或某些途径占主导地位仍不明确。因此，对未来的研究来说，阐明睡眠剥夺诱发的缺陷的确切机制，并通过靶向执行分子底物来逆转这些缺陷是很重要的，它可进一步为临床预防和治疗睡眠相关神经系统疾病提供理论依据。

参考文献

[1]李晨，刘康，陈涛.急性睡眠剥夺时程对青年男性军人脑认知功能的影响[J].中国健康心理学杂志，2017，25（2）：195-199.

[2]Pinheiro-da-Silva J，Tran S，Silva PF，et al.Good night，sleep tight：The effects of sleep deprivation on spatial associative learning in zebrafish[J].Pharmacol Biochem Behav，2017，159：36-47.

[3]Krishnan HC，Gandour CE，Ramos JL，et al.Acute Sleep Deprivation Blocks Short-and Long-Term Operant Memory in Aplysia[J].Sleep，2016，39（12）：2161-2171.

[4]彭华，贺斌，张琳，等.莫达非尼对72 h快速眼动睡眠剥夺大鼠海马γ-氨基丁酸和认知功能的影响[J].海峡药学，2018，30（9）：27-28.

[5]王进，马志俊，李媛媛，等.1-脱氧野尻霉素对睡眠剥夺小鼠认知能力的影响[J].营养学报，2016，38（1）：90-92.

[6]刘艳骄，胡志安，陈芳，等.睡眠剥夺及相关研究[J].世界睡眠医学杂志，2018，5（3）：291-297.

[7]苗素云，倪丽艳，王利，等.Orexin受体功能在睡眠剥夺大鼠空间学习记忆和海马齿状回细胞增殖中的作用[J].山东大学学报：医学版，2019，57（1）：41-47，54.

[8]Sharma A，Muresanu DF，LafuenteJV，et al.Sleep Deprivation-Induced Blood-Brain Barrier Breakdown and Brain Dysfunction are Exacerbated by Size-Related Exposure to Ag and Cu Nanoparticles.Neuroprotective Effects of a 5-HT3Receptor Antagonist Ondansetron[J].MolNeurobiol，2015，52（2）：867-881.

[9]Manchanda S，Singh H，Kaur T，et al.Low-grade neuroinflammation due to chronic sleep deprivation results in anxiety and learning and memory impairments[J].Mol Cell Biochem，2018，449（1-2）：63-72.

[10]侯良绢，夏菁，黄小环.姜黄素对睡眠剥夺小鼠学习记忆力的影响[J].中国生物制品学杂志，2017，30（6）：618-622.

[11]马龙飞，王辉，王乃堃，等.米氮平对睡眠剥夺小鼠学习记忆以及海馬组织proBDNF、mBDNF表达的影响[J].江苏医药，2017，43（1）：1-4.

[12]Grant LK，Cain SW，Chang AM，et al.Impaired cognitive flexibility during sleep deprivation among carriers of the Brain Derived Neurotrophic Factor （BDNF） Val66Met allele[J].Behav Brain Res，2018，338：51-55.

[13]屈杜洁，郇宇，赵又谊，等.Wnt/β-catenin信号介导的小鼠海马神经元发生参与睡眠剥夺引起的学习记忆下降[J].神经解剖学杂志，2019，35（2）：134-140.

[14]Tudor JC，Davis EJ，Peixoto L，et al.Sleep deprivation impairs memory by attenuating mTORC1-dependent protein synthesis[J].Sci Signal，2016，9（425）：ra41.

[15]Kreutzmann JC，Havekes R，Abel T，et al.Sleep deprivation and hippocampal vulnerability：changes in neuronal plasticity，neurogenesis and cognitive function[J].Neuroscience，2015，309：173-90.

[16]邱红艳，李崧，乐卫东.慢性睡眠剥夺对小鼠学习记忆及神经元自噬和凋亡的影响[J].中华神经科杂志，2015，48（7）：564-569.

[17]范倩倩，劳基通，贾丹丹，等.睡眠剥夺对β淀粉样前体蛋白/早老素1双转基因小鼠学习记忆影响的研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2018，20（11）：1202-1206.

[18]Qiu H，Zhong R，Liu H，et al.Chronic Sleep Deprivation Exacerbates Learning-Memory Disability and Alzheimer′s Disease-Like Pathologies in AβPP（swe）/PS1（△E9） Mice[J].J Alzheimers Dis，2016，50（3）：669-85.

[19]郭玉峰.功能磁共振成像研究睡眠剥夺30小时对健康年轻医生工作记忆的影响研究[J].影像研究与医学应用，2018，2（6）：56-57.

[20]李继元，宋云龙，齐建林.睡眠剥夺对健康成人学习记忆网络影响的功能磁共振研究[J].安徽医科大学学报，2017，52（9）：1335-1340.

[21]Javaheripour N，Shahdipour N，Noori K，et al.Functional brain alterations in acute sleep deprivation：An activation likelihood estimation meta-analysis[J].Sleep Med Rev，2019，46：64-73.

[22]李哲，余涛，赵润州，等.美军潜艇艇员团队作业效能研究回顾及启示[J].军事医学，2018，42（8）：578-583.

[23]张立伟，杨业兵，赵宁，等.睡眠剥夺对注意定向网络功能连接的影响[J].空军医学杂志，2019，35（2）：93-96.

[24]Valomon A，Holst SC，Borrello A，et al.Effects of COMT genotype and tolcapone on lapses of sustained attention after sleep deprivation in healthy young men[J].Neuropsychopharmacology，2018，43（7）：1599-1607.

[25]Whitney P，Hinson JM，Satterfield BC，et al.Sleep Deprivation Diminishes Attentional Control Effectiveness and Impairs Flexible Adaptation to Changing Conditions[J].Sci Rep，2017，7（1）：16020.

[26]王忠，朱囡囡，陈文浩，等.睡眠剥夺所致的警觉性受损及其可能机制[J].实用医学杂志，2018，34（13）：2177-2180，2184.