丙戊酸镁与齐拉西酮对双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作疗效的研究*

杨程翔 李 强 万雅洁 刘 莎 王 骁 孙跃红 徐 勇

双相障碍(Bipolar Disorder，BD)又称双相情感障碍，是一种常见的致残性精神疾病，具有较高的发病率、致残率和死亡率，该病临床症状反复波动，早期常容易被误诊为单相抑郁，临床若治疗不当会引起躁狂相或抑郁相,进而呈现交替性发作，延长病程，损害社会功能与生命质量。世界精神卫生调查倡议报告报道，其终身患病率和12个月患病率估计分别为2.4%和1.5%[1]。患者大约30%以上的时间无法正常工作和生活[2]，全球疾病负担研究认为BD每年造成990万伤残所致生命年损失(Years Lost Due to Disability，YLD)，位列所有原因的第16位[3]，也是造成10～24岁伤残调整寿命年(Disability Adjusted Life Year，DALY)第6大原因[4]，在国内，双相情感障碍的发病率呈逐年发展的趋势。BD具有情绪间断或持续地在躁狂相和抑郁相之间摇摆的特征，它被细分为至少曾有1次躁狂发作的双相障碍I型和至少曾有1次轻躁狂发作的双相障碍II型。双相障碍I型和II型的抑郁相时间比躁狂相更长，这种情况还可能导致混合状态[5,6]。因此，BD具有高误诊率、漏诊率，以及低治愈率、高复发率、伴有多种合并症、预后差等特点[7]。目前，以药物治疗控制病情为主，丙戊酸镁常被用作BD急性期和维持期治疗的临床一线药物。此外，第二代抗精神病药物(Second Generation Antipsychotic，SGA)，如奥氮平、利培酮、齐拉西酮也作为治疗BD的常规药物[5,6,8]，随着精神疾病的诊疗水平不断提高，SGA常被用于锂盐或丙戊酸盐的辅助治疗药物，但存在服药期间患者代谢功能紊乱等多种不良反应的问题[9]。因此，探索单用丙戊酸盐以及它和SGA的组合对于临床症状的改善，及其安全性评价，显得尤为重要。

既往研究显示丙戊酸镁、齐拉西酮对于治疗BD有效，且齐拉西酮具有不良反应小，治疗延续性好，对认知功能恢复和改善好等优点[10～14]。近年来，快节奏的生活及超前的工作压力状态导致双相情感障碍患者明显增多，成为社会危害性疾病代表。为了确保双相情感障碍的治疗效果，临床工作中逐渐开始采用联合用药治疗且效果显著。但是对于齐拉西酮、丙戊酸镁联合治疗双相情感障碍I型急性躁狂和混合发作的研究较少[6]，因此本研究着重探索齐拉西酮、丙戊酸镁和丙戊酸镁联用齐拉西酮对于双相情感障碍I型急性躁狂和混合发作的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2017年12月～2018月12月山西医科大学第一医院、山西医科大学第二医院、山西省荣军精神康宁医院、大同市第六人民医院、长治市精神卫生中心治疗中的双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作的患者共120例，其中丙戊酸镁组、齐拉西酮组、丙戊酸镁+齐拉西酮组各40例。入组标准：(1)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中关于双相障碍躁狂发作或混合发作诊断标准的住院患者；(2)符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(DSM-5)双相障碍Ⅰ型诊断标准，并符合两名以上副高职称以上医师的独立诊断；(3)年龄18～65岁；(4)研究者评估能够依从访视计划、治疗计划、实验室检查和遵从其他研究程序者。排除标准：(1)当前或既往符合ICD-10的精神分裂症或其他精神病性障碍；(2)合并严重肝硬化、严重糖尿病等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病；(3)对丙戊酸镁、齐拉西酮过敏。研究终止标准：失访者；撤销知情同意者；违反试验方案者；同时服用其他药物者；出现严重不良反应者。

1.2 方法

1.2.1 研究流程 所有被试者在基线及治疗后第2、4、8周末进行杨氏躁狂量表(Young Mania Rating Scale，YMRS)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、临床大体印象量表(Clinical Global Impression，CGI)、精神科药物不良反应量表(Udvalg for Kliniske Undersogelser, UKU)中的不良反应量表评估，进行体质量、血糖、肌酐、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)检测。

1.2.2 干预措施 将随机分组后的丙戊酸镁组、齐拉西酮组、丙戊酸镁联用齐拉西酮组，分别给予丙戊酸镁缓释片500～1 600 mg/d，齐拉西酮120～160 mg/d，丙戊酸镁缓释片500～1 600 mg/d联用齐拉西酮120～160 mg/d(齐拉西酮与食物同服)。有睡眠障碍者可合并苯二氮类药物。

1.2.3 效果评估 基线及治疗后第2、4、8周末测量被试体质量，由两名经过培训的医师独立应用YMRS、HAMD、HAMA、CGI评估被试症状的有无以及严重程度，各量表评分越高，提示患者症状越严重；抽取静脉血检测血糖、肌酐、甘油三酯、胆固醇、LDL；由两名经过培训的医师独立应用UKU不良反应量表评估安全性。YMRS：是用于评定双相情感障碍患者中躁狂症状严重程度的11项量表，评定时间范围为最近1周，采用1～5分的5级评分法，≥20分为有明确躁狂症状。HAMA：是用于评定患者焦虑症状严重程度的14项量表，评定时间范围为最近1周，采用0～4分的5级评分法，≥7分为可能有焦虑症状，≥14分为有明确焦虑症状。HAMD：是用于评定患者抑郁症状严重程度的量表，有17项、21项、24项3种版本，本试验使用17项版本，评定时间范围为最近1周，采用0～4分的5级评分法，≥7分为可能有抑郁症状，≥17分为有明确抑郁症状。CGI：是用于评定患者症状的量表，分为评定症状严重程度的CGI-S量表与评定疗效的CGI-I量表，评定时间范围为最近2周，采用0～7分的8级评分法。UKU不良反应量表：是用于评定患者不良反应的严重程度的48项量表，评定时间范围为最近1周，采用0～3分的4级评分法。

2 结果

2.1 人口学信息及基线临床代谢指标比较 最终丙戊酸镁组完成随访32例，齐拉西酮组37例，丙戊酸镁+齐拉西酮组31例。丙戊酸镁组、齐拉西酮组、齐拉西酮+丙戊酸镁组基线性别、年龄、YMRS、HAMD、HAMA、CGI-S、体质量、血糖、肌酐、甘油三酯、胆固醇、LDL比较差异均无统计学意义(P>0.05)，三组间仅有CGI-I评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组人口学信息和基线临床特征、代谢指标比较

2.2 三组基线及治疗后各时点YMRS评分比较 重复测量方差分析显示：时间与组别的交互作用对YMRS评分的影响无统计学意义(P>0.05)。以时间为主效应显示，各组YMRS评分呈下降趋势(F=541.95,P<0.01)，进一步比较结果显示，三组YMRS评分治疗后第2周末均低于基线，治疗后第 4周末均低于治疗后第2周末，治疗后第8周末均低于治疗后第4周末(P<0.05)。以组别为主效应显示，三组比较差异有统计学意义(F=10.91,P=0.04)。治疗后第4周末三组YMRS评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，进一步两两比较结果显示，丙戊酸镁+齐拉西酮组YMRS评分低于丙戊酸镁组、齐拉西酮组(P<0.05)。见表2。

表2 三组基线及治疗后各时点YMRS评分比较

2.3 三组基线及治疗后各时点 HAMA、HAMD评分比较 重复测量方差分析显示：时间与组别的交互作用对HAMA、HAMD评分的影响均无统计学意义(P>0.05)。以时间主效应显示，各组HAMA(F=36.82,P<0.01)、HAMD(F=104.33,P<0.01)评分呈下降趋势，各组各时间点变化见表3、表4。以组别为主效应显示，三组比较差异无统计学意义(F1=2.21,P1=0.12；F2=2.32,P2=0.10)。治疗后第4周末三组HAMA评分和治疗后第8周末三组HAMA、HAMD评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较结果显示，治疗后第4、8周末齐拉西酮组和丙戊酸镁+齐拉西酮组HAMA评分均低于丙戊酸镁组(P<0.05)，治疗后第8周末齐拉西酮组HAMD评分低于丙戊酸镁组(P<0.05)。

表3 三组治疗前后HAMA评分比较

表4 三组治疗前后HAMD评分比较

3 讨论

目前认为，双相障碍应进行全病程治疗。尽快控制症状是急性期治疗的首要目标，症状的改善速度越快，患者病程越短，社会功能恢复越好，当次发作及终身疾病负担越低，预后越好[5]。患者和家属的治疗依从性是巩固、维持期治疗，维持疾病持续缓解，降低疾病复发率的关键[8]。双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者往往存在的认知症状、自知力不完整，且行事冲动而善变，不能坚持，对不良反应耐受性差，监护人或家属常存在焦虑情绪，因此依从性不佳。尽快改善症状可以迅速缓解患者症状，恢复其自知力，增加患者及家属对医生和治疗方案的信任，较少的不良反应也可以增加依从性，从而保证巩固、维持期治疗的效果。

本研究结果表明：丙戊酸镁、齐拉西酮、丙戊酸镁联合齐拉西酮均对双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者症状有效。治疗后第8周末三种药物治疗方法YMRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，但在治疗后第4周末丙戊酸镁联合齐拉西酮疗效优于两药单用(P<0.05)。这说明虽然在较长时间后，三组药物治疗方法的疗效基本一致，但是在急性期缓解过程中，丙戊酸镁联合齐拉西酮可以加快症状改善速度，缩短症状改善时间，在临床中可以降低患者痛苦，改善患者体验，缓解家属焦虑情绪，提高依从性，降低医疗成本，减轻医疗负担。纳入的双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者存在一定的焦虑、抑郁症状， 与DSM-5的混合特征相对应[15]，提示患者可以在同一时期同时存在相反的两极症状。目前认为，双相情感障碍患者存在混合特征，其另一极端发作(即抑郁发作患者未来躁狂发作或躁狂发作患者未来抑郁发作)概率高于没有混合特征的患者，在缓解目前发作症状的同时改善混合特征，有利于降低未来另一极端发作率，对于预后也有所改善[5]。齐拉西酮和丙戊酸镁联合齐拉西酮对双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者可能存在的焦虑、抑郁症状的改善优于丙戊酸镁，有利于患者的预后，降低其终身抑郁发作率。

本研究使用了两种药物：丙戊酸镁和齐拉西酮，均是治疗双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作的一线药物。丙戊酸镁可以提高双相障碍患者的脑内和血浆γ-氨基丁酸、5-羟丁酸、谷氨酸和多巴胺浓度，改善其症状[16]。细胞内Ca2+浓度过高，可能是双相障碍的状态标志，由于丙戊酸镁中的Mg2+能与Ca2+竞争，降低其细胞内浓度，所以优于丙戊酸钠[17]。此外，齐拉西酮可以激动5-HT1A受体，拮抗5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C受体，并通过抑制去甲肾上腺素的再摄取和拮抗多巴胺能受体改善双相障碍患者症状[18]，代谢不良反应及锥体外系不良反应少于其他第二代抗精神病药物[19～21]。丙戊酸镁和齐拉西酮确实都对双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者症状存在明显改善作用，这与Patkar A等[22]研究的齐拉西酮可以改善双相障碍Ⅰ型混合发作患者的抑郁症状而不能改善其躁狂症状的结果不一致。两种药物联合使用时可以加快症状改善，证明两种药物改善症状的机制不完全相同，存在协同作用。

本研究结果还表明治疗双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作时，丙戊酸镁组不良反应发生率为59.38%，齐拉西酮组与丙戊酸镁+齐拉西酮组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.52)，二者不良反应发生率均低于丙戊酸镁组(P<0.01)。这提示了单用丙戊酸镁有较高的不良反应发生率，联合齐拉西酮对此有改善作用。可能与齐拉西酮对M1受体的低活性有关，其既可以改善丙戊酸镁导致的震颤等中枢不良反应，又具有抗胆碱能不良反应的发生率也较低的优点。之前的研究表明，齐拉西酮对5-HT2c受体的拮抗作用，可能与改善丙戊酸镁导致的体质量增加密切相关[23]。另外，齐拉西酮对5-HT2A受体的亲和力大约是D2受体的1 000倍[24]，这与较低的锥体外系不良反应风险和较低的泌乳素水平升高风险相关，也与既往研究中，齐拉西酮不良事件发生率低，患者耐受性好，治疗中断率低相符[19～21,25,26]。临床上丙戊酸镁常见停药原因之一为患者无法耐受不良反应，联合齐拉西酮是一种可行的选择。不良反应发生率的降低，可以提高患者全病程依从性，使患者有更好的预后。

此研究仍然存在一些不足：样本量小，随访时间短，在未来的研究中，可以延长观察时间，扩大样本量，从而加深对此疾病临床用药的理解。本研究纳入的患者最终滴定药量不同也可能对结果的准确性产生一定影响。

综上所述，治疗双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作患者，单用齐拉西酮与单用丙戊酸镁疗效相当，丙戊酸镁联合齐拉西酮较两药单用可以加快急性期症状改善。丙戊酸镁联合齐拉西酮与单用齐拉西酮不良反应发生率相当，均低于单用丙戊酸镁。 提示临床上对于双相障碍Ⅰ型急性躁狂或混合发作的患者的治疗，丙戊酸镁联合齐拉西酮可以更快速地改善症状，单用齐拉西酮较单用丙戊酸镁不良反应发生率更低。而当患者使用丙戊酸镁出现不良反应时，联合齐拉西酮是一种可行的选择。