宫颈癌患者HPV分型和血清hmga1、HE4表达及预后影响因素
2021-08-06雷晓静孙妞妞熊丽丽郭风先
雷晓静 孙妞妞 熊丽丽 郭风先
1.河南科技大学(洛阳,471000)；2.河南科技大学第一附属医院
宫颈癌是临床上常见的妇科肿瘤[1]。早期诊断、评估疾病分期，进而采取合适治疗方案成为预后关键。宫颈癌是由机体宫颈上皮内瘤样病变(CIN)逐步发展而成，已有研究证实，人乳头瘤病毒(HPV)感染是CIN和宫颈癌的主要病因[2]。高迁移率蛋白A1(hmga1)作为非组蛋白的染色质相关蛋白的一种，参与肿瘤相关基因的转录和染色体变异，与肿瘤的发生发展密切相关[3]；人附睾蛋白4(HE4)是近些年发现的肿瘤标记物，在卵巢癌和子宫内膜癌中高表达[4]。因此，本文主要探讨HPV分型、血清hmga1、HE4表达与宫颈癌预后关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年8月—2018年9月河南科技大学第一附属医院收治的宫颈癌患者105例(宫颈癌组)，宫颈癌诊断根据相关指南标准[5]，根据病史、症状、妇科检查和(或)阴道镜检查并进宫颈组织活检确诊。纳入标准：①均符合宫颈癌诊断标准；②首次确诊为宫颈癌；③未采取放化疗以及相关药物治疗者。排除标准：①合并有其他恶性肿瘤；②合并严重心、肺以及造血系统严重障碍；③生殖系统合并其他疾病者。同期体检健康女性110例为对照组。本研究通过院伦理委员会审批，入组对象均签署知情同意。
1.2 观察指标
采用快速分子导流杂交基因芯片技术，取宫颈分泌物检测并HPV-DNA分型，共21种HPV分型。取空腹静脉血清，HE4运用电化学发光免疫分析法，试剂盒购自北京凯杰伟业公司，罗氏Cobas411电化学发光免疫分析仪检测，阴性≤104pmol/L；Hmga1采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自美国R&D公司。
1.3 预后随访
宫颈癌组采用回院复诊和电话等方式随访。回访时间为从入院确诊之日到2019年9月，计算截止随访日期患者生存率。
1.4 统计学分析
2 结果
2.1 基本情况及血清hmga1、HE4水平
宫颈癌组年龄(53.8±3.5)岁(41～65岁)；60例鳞癌，45例腺癌；FIGO分期
2.2HPV分型
宫颈癌组105例中检测出HPV 98例，HPV感染率为93.3%，感染HPV16 最高，分型见表1。
表1 宫颈癌组感染HPV亚型分布
2.3 不同临床病理类型宫颈癌患者血清hmga1、HE4水平
不同病理类型宫颈癌患者血清hmga1、HE4水平无差异(P>0.05)，不同FIGO分期、分化程度以及淋巴转移患者血清hmga1、HE4水平有差异(P<0.05)。见表2。
表2 不同临床病理类型宫颈癌患者血清hmga1、HE4水平比较
2.4 宫颈癌患者预后不良危险因素单因素分析
单因素分析显示，患者不同年龄、病理分期、浸润深度、淋巴转移、宫颈管直径、宫体是否累及、临床分期等生存率均存在差异(P<0.05)。见表3。
表3 影响宫颈癌患者预后不良危险因素单因素分析
2.5 宫颈癌患者预后不良危险因素多因素分析
运用Cox回归分析显示，对单因素分析显示出具有统计学意义的因素进入多因素分析，显示肿瘤分化、淋巴转移以及FIGO分期是影响患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。
表4 影响宫颈癌患者预后的多因素分析
3 讨论
宫颈癌发病率位居女性恶性肿瘤的第二位[6]。临床常规手术治疗和放化疗均有局限性，5年生存率并无显著提高，且治疗后一旦复发预后极差[7]。近些年，随着阴道镜、HPV DNA检测以及宫颈刮片等广泛开展，极大提高了早期宫颈癌的诊断效率，但仍有众多患者死于肿瘤复发以及转移[8]。因此，探究该肿瘤靶向蛋白及HPV分型在宫颈癌感染中的意义至关重要。
Hmga 1作为非组蛋白的染色质相关蛋白的其中1种，通过多种途径调节肿瘤相关基因的转录以及染色体变异，且其上下游分子均参与肿瘤的发生发展及转移[9]。HE4最初在附睾远端上皮细胞中检测到，目前已有众多实验显示HE4是很好的肿瘤标记物，其在卵巢浆液性癌、胰腺癌以及肺腺癌中均具有较高水平的表达，但在呼吸道和生殖组织上皮细胞中表达水平较低[10]。本研究显示，宫颈癌组患者血清hmga1、HE4水平均较对照组提高，提示对宫颈癌高危人群筛选可能有较好的临床价值；临床病理因素分析，血清hmga1、HE4水平与宫颈癌病理类型无明显关系，与宫颈癌患者FIGO分期、分化程度以及淋巴转移有关。提示血清hmga1和HE4水平与宫颈癌的发生发展以及转移均有关，随着宫颈癌病情进展及转移而水平增加，对宫颈癌临床诊断和预后可能有一定临床价值。
目前已有研究证实HPV感染是宫颈癌的主要病因，尤其高危型HPV感染与宫颈癌密切相关[11]。目前对HPV感染的检测及分型分析是处理宫颈癌病变的重要依据[12]。多重HPV感染对机体的免疫机制清除病毒不利，预示病情进展[13]。本研究显示，宫颈癌患者中检测HPV感染率为93.3%，感染HPV16最高，HPV18其次。提示宫颈癌最为常见的HPV感染类型为HPV16，其他常见的依次为HPV18，HPV52，HPV58，与许博[14]研究相一致。提示HPV 分型检测对宫颈癌诊断有重要意义。
宫颈癌的临床预后受到众多因素影响，且各因素间相互联系和相互制约。因此，宫颈癌预后因素的研究是一项复杂工作。本研究参照众多关于宫颈癌预后因素的相关文献，结合宫颈癌临床病理特征，运用Kaplan-Meier法以及Cox风险模型进行评估。结果显示，单因素分析患者不同年龄、病理分期、浸润深度、淋巴转移、宫颈管直径、宫体是否累及、临床分期等其预后均有差异；进一步Cox回归分析显示，肿瘤分化、淋巴转移，以及FIGO分期是影响患者预后的独立危险因素。Hee Seung Kim[15]通过多因素分析认为淋巴转移是重要的预后因素；修雨婷[16]对宫颈癌和腺癌的单因素和多因素研究分析得出，淋巴转移以及肿瘤分化是重要的预后因素，FIGO分期越晚以及淋巴转移患者预后越差。
综上所述，HPV分型、血清hmga1和HE4与宫颈癌具有相关性，且肿瘤分化、淋巴转移，以及FIGO分期是影响患者预后危险因素。
