妊娠早期血清25（OH）D3水平与亚临床甲状腺功能减退症的相关性

邹竞慧，张燕萍，薛爱娇

妊娠期亚临床甲状腺功能减退症（SCH）的发病率为2%～5%[1]，其发病机制与妊娠期自身免疫密切相关。甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）是自身免疫性甲状腺疾病的特异指标，妊娠合并高滴度TPOAb或TG-Ab，无论是临床甲减还是亚临床甲减，均损害胎儿的神经系统发育，增加流产、早产、低出生体质量儿、死胎及妊娠期高血压等多种并发症的风险[2]。维生素D是人体必需的一种脂溶性维生素，评价循环中维生素D状态的最佳指标是25（OH）D3[3]。本研究拟通过探讨妊娠早期血清25（OH）D3在SCH患者免疫反应中的相关性，为妊娠早期评估风险提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月至2020年6月在宁波市医疗中心李惠利医院行产检并住院分娩的单胎产妇，于妊娠11～14周首次建卡产检记录资料，根据甲状腺功能检查分为SCH组85例，平均年龄（27.4±4.0）岁。另选120例健康孕妇作为对照组，平均年龄（28.6±4.0）岁。排除：（1）妊娠前合并代谢综合征、肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病、血液病和多囊卵巢综合征者；（2）妊娠期感染、多胎妊娠和辅助生育技术妊娠者。

1.2 方法 初次建卡产检时收集血液化验指标，禁食8 h以上清晨空腹抽取静脉血，检测空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；利用电化学发光法检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）；利用放射免疫分析法检测TG-Ab及TPO-Ab。采用MAGLUMI2000全自动化学发光测定仪测定血清25（OH）D3水平，试剂盒由深圳新产业公司生产。25（OH）D3的相关分类标准：＜20 ng/ml为维生素D缺乏；20～30 ng/ml为维生素不足；＞30 ng/ml为维生素D充足。

1.3 统计方法 采用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析；计数资料采用2检验；相关性分析采用Pearson相关检验，并进行ROC曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖、血脂、血清25（OH）D3和甲状腺功能水平比较 两组FPG、25（OH）D3、FT3、FT4、TPO-Ab及TG-Ab差异均有统计学意义（均P＜0.05），但两组TC、TG、HDL-C和LDL-C差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1～2。

表1 两组血糖及血脂代谢指标水平比较 mmol/L

2.2 不同血清25（OH）D3水平分组甲状腺功能水平比较 3组FT3、FT4、TSH、TPO-Ab和TG-Ab差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.3 相关性分析 血清25（OH）D3水平与TPO-Ab、TG-Ab、TSH水平呈负相关（r=－0.229、－0.184、－0.272、均P＜0.05），与FT3、FT4水平呈正相关（r=0.185、0.192，均P＜0.05）。

2.4 血清25（OH）D3水平对SCH发病的预测价值 ROC曲线分析显示血清25（OH）D3水平曲线下面积为0.623（95%CI：0.547～0.699，P＜0.05）。以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml为界，预测SCH的灵敏度为0.633，特异度为0.588，阳性预测值为0.685，阴性预测值为0.532。见图1。

3 讨论

流行病学调查显示，全球人群维生素D不足或缺乏的现象比较普遍，特别是妊娠妇女较多见[4]。TPO-Ab和TG-Ab通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和激活补体系统损伤甲状腺细胞，造成甲状腺功能紊乱[5]，TG-Ab还可识别胎盘的自身抗原，引起胎盘功能及胎儿宫内生长发育和神经系统发育。TPO-Ab和TG-Ab是甲状腺自身免疫紊乱的重要标志，可与TSH、FT3、FT4等指标互补协同用于评估孕妇发生自身免疫性甲状腺疾病的风险[6]。

杜丽莉[7]研究也发现桥本氏甲状腺炎患者存在l，25（OH）D3缺乏，补充维生素D能显著降低甲状腺自身抗体（TPO-Ab、TG-Ab）水平。此外，动物实验证实l，25（OH）D3及其类似物在多种自身免疫性疾病中具有显著的免疫抑制作用，除预防非肥胖糖尿病小鼠发生1型糖尿病外，还可以阻止实验性自身免疫性脑脊髓膜炎、系统性红斑狼疮及免疫性甲状腺炎等的发生[8]。D’Ambrosio等[9]发现l，25（OH）D3可抑制单核细胞的黏附活性及其抗原递呈功能，抑制巨噬细胞和树突状细胞产生白细胞介素IL-12。l，25（OH）D3不仅可以直接抑制T细胞增殖及其分泌IL-2和IFN-，还能直接抑制B细胞产生IgG和IgM，并干扰B细胞的激活与分化。在CD4+T细胞应答中，维生素D可直接抑制Thl细胞分泌IL-12和IFN-，促进Th2细胞分泌IL-4[10]。补充活性维生素D3可预防和治疗多种自身免疫性疾病，这种作用已经在多种自身免疫性疾病的动物模型中和临床研究中得到证实。

本研究结果显示SCH组血清FPG、25（OH）D3、FT3、FT4均低于对照组（均P＜0.05），SCH组血清TSH、TPO-Ab、TG-Ab均高于对照组（均P＜0.05）；根据血清25（OH）D3水平分为3个亚组（正常组、不足组、缺乏组），随着25（OH）D3水平的升高，血清FT3、FT4呈升高趋势，TSH呈下降趋势（均P＜0.05）；而正常组TPO-Ab和TG-Ab低于不足组和缺乏组（均P＜0.05），推测低水平血清25（OH）D3可能是SCH的独立危险因素。血清25（OH）D3水平与FT3、FT4水平呈正相关（均P＜0.05），与TPO-Ab、TGAb、TSH水平呈负相关（均P＜0.05），这说明妊娠早期SCH患者存在低25（OH）D3血症，血清25（OH）D3可能在甲状腺自身免疫反应的发生发展中起着重要作用，维生素D水平与免疫细胞的调节和分化、淋巴细胞的活性以及炎性因子的表达可能存在明显的相关性[11]。ROC曲线分析显示以血清25（OH）D3水平27.15 ng/ml为界，预测SCH的灵敏度为0.633，特异度为0.588，阳性预测值为0.685，阴性预测值为0.532，这说明血清25（OH）D3水平＜27.15 ng/ml对SCH发病有预测意义。

表2 两组血清25（OH）D3及甲状腺功能水平比较

综上所述，对妊娠早期SCH患者在补充左旋甲状腺素治疗同时，合理补充维生素D，有望降低SCH的发生风险，改善临床不良妊娠结局。但是妊娠早期SCH的遗传背景以及维生素D基因多态性对免疫过程中的作用迄今为止尚未研究清楚，进一步研究将探索维生素D受体及其编码基因与SCH免疫过程的潜在关联，为探寻SCH的发病机制以及临床治疗提供新的思路。