99TcmO4- 核素显像与血清TSH 水平对超声检查提示高危甲状腺结节的鉴别诊断价值

陆邓露 卢彦祺 牟兴宇 秦洋洋 朱卓豪 赵守松 付巍

桂林医学院附属医院核医学科 541001

甲状腺结节（thyroid nodule，TN）是一种常见的内分泌疾病，超声检查对其的检出率可达76%[1]，是首选的检查方法。TN 中甲状腺癌占7%～15%[2-3]。近30 年来，世界范围内甲状腺癌的发病率持续上升[4]，特别是中国女性甲状腺癌的发病率急剧上升[5]。高发病率引起的“结节恐慌症”导致了不必要的TN 切除术数量显著增加。因此，TN 评估的要点是良恶性的鉴别。甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imaging reporting and data system， TI-RADS）4 级结节不仅恶性率高且范围跨度大[6]，是术前评估的难点；且超声检查诊断TN 的灵敏度和特异度在不同研究中波动较大，分别为52%～97%和26.6%～83%[7]。本研究旨在探讨术前99TcmO4-核素显像与血清TSH 水平对超声检查提示高危TN（TI-RADS 4 级结节）良恶性鉴别诊断的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料及分组

回顾性分析2017 年10 月至2019 年12 月于桂林医学院附属医院行TN 切除术或细针穿刺细胞学检查明确诊断的201 例TN 患者的临床资料，其中男性54 例、女性147 例，年龄20～75（49.1±13.2）岁。纳入标准：（1）均行甲状腺功能检测、甲状腺99TcmO4-核素显像及颈部超声检查；（2）颈部超声检查结果为单发甲状腺TI-RADS 4 级结节。排除标准：（1）合并甲状腺功能亢进、桥本甲状腺炎及亚急性甲状腺炎等其他甲状腺相关疾病；（2）既往服用甲状腺激素及抗甲状腺药物；（3）既往有131I 治疗史和甲状腺手术史。本研究已获得桂林医学院附属医院伦理学委员会的审查（批准号：YXLL-2016-GLKJ-33）；鉴于99TcmO4-核素显像为放射性诊疗项目，在患者检查前均会告知相关注意事项并请患者在知情同意书上签名确认。

根据术后的组织病理学检查结果将所有患者分为2 组：恶性TN 组、良性TN 组；根据超声检查结果将恶性TN 组和良性TN 组中所有结节按长径分为3 个亚组：长径≤10 mm、10 mm＜长径≤20 mm、长径＞20 mm；根据超声检查联合99TcmO4-核素显像结果将TI-RADS 4 级凉、冷结节按长径分为3 个亚组：长径≤10 mm、 10 mm＜长径≤20 mm、长径＞20 mm；根据术前血清TSH 水平将所有患者分为5组： ≤0.27 μIU/mL、 0.27 μIU/mL＜TSH≤1.20 μIU/mL、1.20 μIU/mL＜TSH≤2.00 μIU/mL、 2.00 μIU/mL＜TSH≤4.20 μIU/mL、TSH＞4.20 μIU/mL。

1.2 超声检查

使用彩色多普勒超声诊断仪（SA-8000CMT型，韩国麦迪逊公司生产）对所有患者均行甲状腺超声检查。根据Kwak 等[8]提出的TI-RADS 分级标准，可疑恶性结节二维超声特征为实性、低回声和（或）极低回声、微钙化、边界模糊和（或）微分叶、纵横比＞1。具体TI-RADS 分级标准如下。1级：正常甲状腺，无结节；2 级：良性结节（以囊性或实性为主，形态规则，边界清晰，或有蛋壳样粗大钙化的良性结节），恶性风险为0；3 级：可能良性结节（无上述任何1 项恶性征象），恶性风险为2.0%～2.8%；4 级：可疑恶性结节（至少具有上述1 项恶性征象），可再细分为4a 级（具有1 项恶性征象，恶性风险为3.6%～12.7%）、4b 级（具有2 项恶性征象，恶性风险为6.8%～37.8%）、4c 级（具有3～4 项恶性征象，恶性风险为21.0%～91.9%）；5 级：恶性结节可能性大（具有5 项可疑恶性征象或有明确颈部转移性淋巴结），恶性风险为88.7%～97.9%。由2 位具有3 年以上工作经验的中级职称超声科医师共同分析图像并记录结果，并由其中年资较高的医师进行最终诊断。

1.3 99TcmO4-核素显像

所有患者于术前一周内均行甲状腺99TcmO4-核素显像。患者经肘静脉注射185 MBq（5 mCi）99TcmO4-（中国原子高科股份有限公司）20 min 后，仰卧位固定，使用SPECT/CT 仪（Symbia T16 型，德国西门子公司）进行图像采集，采用低能平行孔准直器，常规取前位，充分暴露颈部，采集计数300 k～500 k，矩阵128×128，放大倍数2.67，窗宽 20%，能峰140 keV。根据TN 与周围正常甲状腺组织放射性摄取的对比进行结节的功能状态评估。其中，热结节的放射性摄取明显高于周围正常甲状腺组织，多见于功能自主性甲状腺腺瘤；温结节的放射性摄取接近周围正常甲状腺组织；凉结节的放射性摄取低于周围正常甲状腺组织但高于本底；冷结节的放射性摄取低于本底。99TcmO4-核素显像结果为冷结节、凉结节判定为恶性结节；温结节、热结节或核素显像阴性则判定为良性结节。由1 位具有3 年以上工作经验的中级职称核医学科医师独立进行图像分析及初步诊断，并由另外1 位副主任及以上职称的核医学科医师作出最终诊断。

1.4 血清TSH 水平检测

采用电化学发光分析法在术前1 周内对所有患者均进行血清TSH 水平检测（仪器为德国罗氏公司cobas e 801 全自动化学发光免疫分析仪），TSH正常值参考范围为0.27～4.20 μIU/mL。

1.5 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，2 组间比较采用两独立样本t检验（方差齐）；计数资料的比较采用独立四格表χ2检验；多组间比较采用单因素方差分析。采用ROC 曲线确定术前TSH 水平诊断良恶性TN 的最佳临界值，并计算诊断效能。采用趋势χ2检验分析术前TSH 水平与甲状腺癌的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组织病理学检查结果

本研究中201 例患者均为单发TN，其中恶性TN 组62 例、良 性TN 组139 例。201 个TN 中，经术后组织病理学检查结果证实为甲状腺癌62 个（30.8%）、结节性甲状腺肿33 个（16.4%）、甲状腺腺瘤81 个（40.3%）、结节性甲状腺肿伴腺瘤25 个（12.4%）。

2.2 超声检查结果

201 个TN 中，TI-RADS 4a 级81 个（40.3%），其中甲状腺癌9 个（11%）；TI-RADS 4b 级70 个（34.8%），其中甲状腺癌20 个（29%）；TI-RADS 4c 级50 个（24.9%），其中甲状腺癌33 个（66%）。

2.3 99TcmO4 -核素显像结果

201 个TN 中，冷结节110 个（54.7%），其中甲状腺癌40 个（36.4%）；凉结节67 个（33.3%），其中甲状腺癌22 个（33%）；温结节24 个（11.9%），无恶性TN。超声检查、99TcmO4-核素显像与组织病理学检查结果的比较见表1。典型病例见图1。

图1 甲状腺结节患者（女性，48 岁）99TcmO-4 核素显像、超声检查与组织病理学检查结果的比较 患者发现右颈部肿物 3 年。A 为99TcmO-4 核素显像图，示甲状腺右叶冷结节（箭头所示）；B 为彩色多普勒超声检查图，显示甲状腺右叶稍强回声结节，结节内可见血流信号（箭头所示）；C 为组织病理学检查图（苏木精-伊红染色，×100），结果为甲状腺乳头状癌Figure 1 Histopathology results compared with 99TcmO-4 thyroid scintigraphy and ultrasonography conducted on thyroid nodule patient(female, 48 years old)

表1 3 种检查方法对201 例甲状腺结节患者的诊断结果比较（例）Table 1 Comparison of results of three examination methods performed on 201 thyroid nodules (case)

2.4 99TcmO4- 核素显像联合超声检查与组织病理学检查的比较结果

99TcmO4-核素显像为凉、冷结节且超声分级为TI-RADS 4a 级的69 个结节中，甲状腺癌9 个（13%）。99TcmO4-核素显像为凉、冷结节且超声分级为TI-RADS 4b 级的62 个结节中，甲状腺癌20 个（32%）。99TcmO4-核素显像为凉、冷结节且超声分级为TI-RADS 4c 级的46 个结节中，甲状腺癌33个（72%）。TI-RADS 4a 级凉、冷结节，TI-RADS 4b 级凉、冷结节和TI-RADS 4c 级凉、冷结节的恶性率的两两比较，差异均有统计学意义（χ2=6.995、41.015、16.471，均P＜0.01，表2）。

表2 201 例甲状腺结节患者中177 个凉、冷结节的99TcmO4- 核素显像联合超声检查与组织病理学检查的结果比较[n（%）]Table 2 Histopathology results compared with ultrasonography and 99TcmO4- thyroid scintigraphy results for 177 patients with cool or cold nodules [n(%)]

2.5 不同长径的TI-RADS 4 级凉、冷结节的组织病理学检查结果

不同长径的TI-RADS 4 级凉、冷结节的组织病理学检查结果见表3。由表3 可知，长径≤10 mm的结节分别与10 mm＜长径≤20 mm、长径＞20 mm的结节的恶性率的差异有统计学意义（均P＜0.01），10 mm＜长径≤20 mm 与长径＞20 mm 的结节的恶性率的差异无统计学意义。TI-RADS 4 级凉、冷结节中，长径≤20 mm 的结节共111 个，其中甲状腺癌25 个（22.5%）；长径＞20 mm的结节共66 个，其中甲状腺癌37 个（56%），两者恶性率的差异有统计学意义（χ2=20.456，P＜0.01）。

表3 177 个TI-RADS 4 级凉、冷结节不同长径分组的组织病理学检查的结果[n（%）]Table 3 Histopathology results of three different longest diameter thyroid imaging reporting and data system category-4 cool or cold nodules[n(%)]

2.6 术前血清TSH 水平与甲状腺癌的关系

恶性TN 组患者术前TSH 水平较良性TN 组高，分别为（1.59±0.32）、（1.29±0.45） μIU/mL，差异有统计学意义（t=4.752，P＜0.01）。由表4 可知，TI-RADS 4a、TI-RADS 4b、TI-RADS 4c 级结节患者的术前血清TSH 水平之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。术前TSH 水平鉴别甲状腺TI-RADS 4级结节良恶性的ROC 曲线见图2。由图2 可见，以1.525 μIU/mL 作为血清TSH 水平诊断良恶性结节的临界值，所得的灵敏度为75.8%、特异度为70.5%，AUC 为0.741（95%CI: 0.666～0.816）。

图2 血清促甲状腺激素水平鉴别甲状腺影像报告和数据系统4 级结节良恶性的受试者工作特征曲线图Figure 2 Receiver operating characteristic curve analysis determined the optimal cutoff value of thyroid stimulating hormone level for differential diagnosis of thyroid imaging reporting and data system category-4 thyroid nodules

表4 201 个TI-RADS 4 级甲状腺结节的长径和术前血清TSH 水平的比较（ ±s）Table 4 Comparison of 201 thyroid imaging reporting and data system category-4 thyroid nodules diameter and serum thyroid stimulating hormone level ( ±s)

表4 201 个TI-RADS 4 级甲状腺结节的长径和术前血清TSH 水平的比较（ ±s）Table 4 Comparison of 201 thyroid imaging reporting and data system category-4 thyroid nodules diameter and serum thyroid stimulating hormone level ( ±s)

注：TI-RADS 为甲状腺影像报告和数据系统；TSH 为促甲状腺激素

结节分级 个数 长径（mm） TSH水平（μIU/mL）TI-RADS 4a级 81 23.4±14.7 1.50±0.38 TI-RADS 4b级 70 15.6±11.9 1.31±0.29 TI-RADS 4c级 50 16.9±9.5 1.59±0.25 F值 8.188 1.313 P值 ＜0.01 0.089

根据术前TSH 水平将所有患者分为5 组：TSH≤0.27 μIU/mL 者6 例，0.27 μIU/mL＜TSH≤1.20 μIU/mL者47 例，1.20 μIU/mL＜TSH≤2.00 μIU/mL 者104 例，2.00 μIU/mL＜TSH≤4.20 μIU/mL 者43 例，TSH＞4.20 μIU/mL 者1 例。趋势χ2检验结果显示，随着TSH水平的升高（包括处于正常参考值范围内的TSH），TN 的恶性率也随之升高（χ2=27.513，P＜0.01）。

恶性TN 组中长径≤10 mm 结节患者术前TSH水平较良性TN 组高，差异无统计学意义[（1.79±0.62）μIU/mL 对（1.54±0.73）μIU/mL，t=0.680，P=0.927]；恶性TN 组中10 mm＜长径≤20 mm 结节患者术前TSH 水平较良性TN 组高，差异有统计学意义[（1.76±0.59）μIU/mL 对（1.38±0.53）μIU/mL，t=2.409，P=0.021]；恶性TN 组中长径＞20 mm 结节患者术前TSH 水平较良性TN 组高，差异有统计学意义[（1.96±0.57）μIU/mL 对（1.21±0.60）μIU/mL，t=5.513，P＜0.01]；但恶性TN 组中不同长径的3 组患者的术前血清TSH 水平的组间差异无统计学意义（F=0.223，P=0.800）。

3 讨论

TN 是常见的头颈部疾病，近年来呈高发趋势。2015 年美国甲状腺协会（ATA）《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[9-10]明确指出：所有TN 患者均应行颈部超声检查；对触诊怀疑，或是X 射线、CT、MRI、PET 检查中提示的“TN”，均应行颈部超声检查；初次评估时应检查血清TSH水平（如果TSH 水平较低，应该行核素显像；高功能结节恶性率很低，对此类结节可不必行细胞学检查）。在TI-RADS 4 级结节中，TI-RADS 4a 级结节的恶性率为2%～10%；TI-RADS 4b 级结节的恶性率为10%～50%；TI-RADS 4c 级结节的恶性率为50%～95%[11]，因此，准确界定TI-RADS 4 级结节的性质仍是术前评估的难点。本研究旨在探讨99TcmO4-核素显像及血清TSH 水平在TI-RADS 4 级结节术前评估中的应用指征。

甲状腺核素显像利用正常甲状腺组织能选择性摄取放射性碘或99TcmO4-，在体外利用显像设备（γ 照相机或SPECT）探测其发射的γ 射线的分布情况，可观察甲状腺的位置、形态、大小以及功能状况。由于锝不能被有机化，故99TcmO4-核素显像能反映TN 的功能[12]。而结节的功能状态与病变的良恶性密切相关，功能越低下，结节部位的放射性摄取越少，表现为凉、冷结节的恶性率越大，尤其是单发的凉、冷结节，其恶性率可达20%[13]。在本研究中，凉结节占所有TN 的33.3%，恶性率为33%；冷结节占所有结节的54.7%，恶性率为36.4%，这与文献[14]报道的数据接近。本研究中温结节占所有结节的11.9%，经组织病理学检查证实均为良性结节，这说明随着结节摄锝功能的降低，结节的恶性率越高，这与文献[15]报道结果一致。99TcmO4-核素显像中根据功能状态进一步将TI-RADS 4 级TN 分为TI-RADS 4a 级凉、冷结节，TI-RADS 4b级凉、冷结节和TI-RADS 4c 级凉、冷结节，且这3 组间两两比较的恶性率差异均有统计学意义。核素显像的分辨率为1.0～1.5 cm，且因同一矢状面上放射性核素摄取正常的甲状腺组织对病灶有掩盖效应，导致微小肿瘤或长径＜1 cm 的结节图像显示较差，易遗漏[16]。在本研究中，10 mm＜长径≤20 mm和长径＞20 mm 的TI-RADS 4 级凉、冷结节的恶性率（43%、56%）明显高于长径≤10 mm 的恶性率（6%）；而10 mm＜长径≤20 mm 的TI-RADS 4 级凉、冷结节的恶性率与长径＞20 mm 的恶性率差异无统计学意义。这提示对于超声检查中的TI-RADS 4级结节，若长径＞10 mm 的同时核素显像结果为凉、冷结节，则其为恶性的概率很高，在临床工作中需充分重视。

2015 美国甲状腺协会（ATA）《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》[9-10]指出，TN 患者进行初次评估时应检查血清TSH 水平，而既往的研究也显示TSH 水平是甲状腺癌的独立危险因子[17-21]。本研究根据患者术前血清TSH 水平进行分组，分析其与甲状腺癌的相关性，结果显示血清TSH 水平与TN 恶性率呈正相关，随着TSH 水平的升高（包括处于正常参考值范围内的TSH），TN 的恶性率也随之升高，这与上述相关文献报道一致，表明血清TSH 水平与甲状腺癌的发生相关[22]。但同时也有研究结果显示，这种相关性仅存在于长径＞10 mm的TN 中[23]。本研究的亚组分析结果显示，恶性TN 组中10 mm＜长径≤20 mm、长径＞20 mm 结节患者的血清TSH 水平均高于良性TN 组，且差异有统计学意义；但恶性TN 组中不同长径的3 组患者的术前TSH 水平的差异无统计学意义。据此推测血清TSH 水平可能与癌变的发生有关，而与癌灶大小无关，即与甲状腺癌的发展无明显相关性。但也有学者认为术前血清TSH 水平并不能作为甲状腺癌的预测因子[24-25]，Sulaieva 等[26]对甲状腺乳头状癌患者进行长时间的随访发现，血清TSH 并不参与癌灶的发生发展，Shi 等[27]亦持相同观点。在本研究中，以血清TSH 水平1.525 μIU/mL 作为诊断良恶性结节的最佳临界值，所得的灵敏度为75.8%、特异度为70.5%，AUC 为0.741，仅获得了中等诊断效能。由此可见，血清TSH 水平虽然不能作为判断甲状腺癌的依据，但能为临床提供一定的参考。

综上所述，对于TI-RADS 4 级TN，尤其是长径＞10 mm 的TN 推荐行甲状腺99TcmO4-核素显像，可进一步获得结节的功能状态信息，提高TN 术前评估的准确性；而血清TSH 水平在术前评估中的作用价值有限，具体适应证仍需进一步研究。

本研究也存在一些不足：纳入的患者病理类型较单一，存在选择偏倚；术前血清TSH 水平与甲状腺癌的相关性目前多方面报道尚无一致结论，需要进一步的研究阐明。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明陆邓露负责研究方案的实施、数据的收集与统计分析、论文的撰写与修订；卢彦祺负责研究命题的提出、研究方案的实施；牟兴宇负责研究方案的实施；秦洋洋负责协助研究的进行、数据的分析；朱卓豪、赵守松负责数据的采集；付巍负责研究命题的提出、论文的审阅与修订。