紫杉醇脂质体与表柔比星联合应用于晚期乳腺癌中的效果及对DBC1与SIRT1的影响

方亮

山东省新汶矿业集团有限责任公司中心医院肿瘤内科，山东新泰271219

乳腺癌是危害女性健康与生命安全的严重疾病，且近年来随着女性生活方式的变化与生活压力的增加，该病的发病率也不断攀升[1]。由于早期乳腺癌不具有典型性的症状表现，多数患者确诊时已进入疾病的中晚期，失去了根治性手术的机会，具有复发率高、预后差、病死率高等特点[2]。目前，新辅助化疗是治疗晚期乳腺癌的主要方案，其目的是通过药物杀灭肿瘤细胞或缩小肿瘤病灶，延长患者的生存时间[3]。然而，不同化疗方案在晚期乳腺癌患者中取得的效果存在一定差异性[4]。为了进一步完善晚期乳腺癌患者的治疗方案，该研究对2019年5月—2020年5月该院收治的49例患者应用了紫杉醇脂质体联合表柔比星治疗，并与常规表柔比星联合多西他赛方案的治疗效果进行对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择该院收治的98例晚期乳腺癌患者作为研究对象。纳入标准：经病理检查证实；国际抗癌联盟（UICC）原发肿瘤局部淋巴结远处转移（TNM）临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；至少1个清晰显示且直径＞2 cm的原发病灶；患者肝肾功能正常；预计生存期＞3个月；该次研究已取得患者及其家属的知情同意权；研究方案经医院伦理委员会批准。排除标准：非原发性乳腺癌；其他脏器严重功能障碍；机体状况差，无法耐受化疗；糖尿病患者；凝血系统、免疫系统疾病；哺乳期与妊娠期女性。98例患者以随机数字表法进行分组，其中对照组与研究组各49例。对照组：均为女性，年龄32～65岁，平均（45.6±5.8）岁；肿瘤直径为2.5～7.2 cm，平均（4.8±1.2）cm；TNM临床分期为Ⅲ期26例，Ⅳ期23例；病理类型为浸润性导管癌36例，黏液性腺癌5例，浸润性小叶癌5例，乳头状癌2例，单纯癌1例。研究组：均为女性，年龄32～65岁，平均（45.3±5.6）岁；肿瘤直径为2.5～7.3 cm，平均（4.7±1.3）cm；TNM临床分期为Ⅲ期27例，Ⅳ期22例；病理类型为浸润性导管癌35例，黏液性腺癌6例，浸润性小叶癌5例，乳头状癌2例，单纯癌1例。两组在年龄、肿瘤直径、TNM分期、病理类型构成对比中，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

两组患者在化疗前15 min均静脉注射地塞米松（国药准字H20033553）5 mg、昂丹司琼（国药准字H20053855）12 mg预防胃肠道反应，口服苯海拉明（国药准字H14021492）50 mg预防过敏反应。对照组采用表柔比星（国药准字H19990279）联合多西他赛（国药准字H20093850）治疗，方法：75 mg/m2多西他赛+250 mL的5%葡萄糖注射液，1～2 h内完成静脉滴注；缓慢静脉滴注60 mg/m2表柔比星。1个治疗周期为21 d，持续治疗3个周期。研究组应用紫杉醇脂质体（国药准字H20030357）联合表柔比星治疗，方法：175 mg/m2紫杉醇脂质体+10 mL的5%葡萄糖溶液，放置在振荡器振摇5 min，全部溶解后注入500 mL的5%葡萄糖溶液，3 h内完成静脉滴注，治疗期间密切监测的呼吸、心率、血压等指标；缓慢静脉滴注60 mg/m2表柔比星。1个治疗周期为21 d，持续治疗3个周期。

1.3 观察指标

①根据实体瘤疗效标准（RECIST）1.1对比两组患者的化疗治疗效果。完全缓解：所有目标病灶消失；部分缓解：病灶长径之和缩小≥30%；稳定：病灶长径之和在部分缓解与进展之间；进展：病灶长径之和增加≥20%或检查出新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100.00%。②通过免疫组化法对两组治疗前后的临床标本进行染色处理，通过沉默信息调节因子1(SIRT1)与乳腺癌缺失基因1(DBC1)抗体进行孵育，孵育后加入DAB染色液染色，树脂封片后对染色结果进行观察，根据试剂说明中的指标比较阳性表达率，即细胞核内出现黄棕色颗粒。同时，根据阳性判定结果比较两组治疗前后病灶组织内SIRT1与DBC1的阳性指数。阳性指数=荧光染色强度评分×阳性肿瘤细胞占比。荧光强度中阴性计0分，弱计1分，中等计2分，强烈计3分。阳性肿瘤细胞占比＜5%计0分，占5%～25%计1分，占26%～50%计2分，计51%～75%计3分，＞75%计3分。③对比两组患者化疗相关不良反应情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t检验，计数资料采用[n(%)]表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组化疗治疗效果对比

研究组化疗治疗的总有效率91.84%高于对照组73.47%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组化疗治疗效果对比[n（%）]Table 1 Comparison of the effects of chemotherapy between the two groups[n(%)]

2.2 两组治疗前后SIRT1与DBC1的阳性表达指数对比

治疗前，两组SIRT1与DBC1的阳性表达指数对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组SIRT1与DBC1的阳性表达指数低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后SIRT1与DBC1的阳性表达指数对比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

表2 两组治疗前后SIRT1与DBC1的阳性表达指数对比[（±s），分]Table 2 Comparison of the positive expression index of SIRT1 and DBC1 between the two groups before and after treatment[（±s），points]

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2.3 两组化疗相关不良反应情况对比

研究组化疗期间消化系统与皮疹不良反应的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；两组血液系统、面色潮红、呼吸困难对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组化疗相关不良反应情况对比[n（%）]Table 3 Comparison of chemotherapy-related adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 讨论

新辅助化疗是治疗晚期乳腺癌的首选方案，其通过系统性、全身的肿瘤控制治疗，以期缩小病灶，降低肿瘤临床分期，抑制转移，延长患者的生存时间[5]。表柔比星属于蒽醌类化合物，其作为非异性周期抗肿瘤药物可以直接嵌入至肿瘤细胞DNA内发挥药效，继而阻断脱氧核糖核酸的形成途径，抑制肿瘤细胞的生长与增殖，促进肿瘤细胞凋亡[6-7]。紫杉醇酯质体则是一种新型紫杉类抗微管抗肿瘤药物，可以结合于小管β位，使微管聚合成为团状或束状，并保证其稳定性，促使乳腺癌细胞分裂停滞在有丝分裂期，继而诱导癌细胞死亡[8]。有药理研究发现，紫杉醇酯质体的抗肿瘤机制主要与微管蛋白结合形成的不典型微管框架有关，且紫杉醇酯质体可以抑制微管的生理解聚，将快速分裂的肿瘤细胞控制在框架内[9]。此外，紫杉醇酯质体还可以减少肿瘤细胞的复制，促使其产生阻断性凋亡作用，达到肿瘤抑制功效[10-11]。

学者申鹏等[11]将70例乳腺癌患者分为两组，其中对照组应用表柔比星联合多西他赛治疗，观察组应用表柔比星联合紫杉醇治疗，结果显示，观察组总有效率为94.29%高于对照组的74.29%。温坚[12]对42例局部晚期乳腺癌患者应用了紫杉醇酯质体联合表柔比星治疗，结果显示该组恶心呕吐、皮疹的发生率14.3%、4.8%低于多西他赛联合表柔比星治疗组的52.4%、28.6%。该文研究结果显示，研究组化疗治疗的总有效率91.84%高于对照组73.47%（P<0.05），研究组化疗期间消化系统与皮疹不良反应的发生率16.33%、4.08%低于对照组53.06%、24.49%（P<0.05）。结果可见，紫杉醇酯质体联合表柔比星化疗方案可以协同发挥抗肿瘤作用，且两者无交叉耐药性，进一步提高了整体治疗效果。同时，由于紫杉醇酯质体经过磷脂、胆固醇双层分子包裹，药物稳定性、组织相溶性、细胞亲和力更佳，所以保障了用药的安全性[13]。

SIRT1是一种组蛋白去乙酰化酶，其作为多功能转录调节因子参与DNA修复与损伤、氧化应激、细胞能量代谢、恶变等病理与生理过程。有学者发现，SIRT1对于乳腺癌的发病与进展具有重要的作用，其通过发挥脱乙酰作用促使细胞存活与形成[14]。DBC1属于Rho GTPases基因家族，可以参与细胞的代谢、生长、凋亡与转录等过程，一旦发生基因突变或异常便会导致细胞过度增殖、血管增生等变化，继而形成肿瘤细胞[15]。一项通过DNA微阵裂的研究发现，DBC1在乳腺癌组织中的表达较正常乳腺组织更高[16]。该文研究结果显示，治疗后研究组SIRT1、DBC1的阳性表达指数（3.7±0.8）分、（3.5±0.5）分低于对照组（4.9±0.5）分、（4.8±0.8）分（P<0.05）。结果说明，紫杉醇脂质体与表柔比星联合应用对于晚期乳腺癌患者DBC1与SIRT1表达具有积极的影响，即两种药物促使微管组装与微管蛋白聚集，减少有丝分裂期的细胞形成纺锤丝与纺锤体，并使细胞停留在M共用与G2期，最终达到抗肿瘤的目的。

综上所述，紫杉醇脂质体与表柔比星联合应用于晚期乳腺癌中具有显著的效果，并可以改善DBC1与SIRT1，降低不良反应概率，适于临床推广。