3例神经型布氏杆菌病的临床特点并文献复习

杨静，王起，朱慧，赵静，王培福

神经型布氏杆菌病（neurobrucellosis，NB）是由布氏杆菌引起的以神经系统症状为主要表现的传染性变态反应性疾病，最早于1896年被发现并报道[1]，其临床可表现为脑炎、脑膜炎、脊髓炎及神经根炎等多种形式[2]，缺乏特异性，临床上极易造成误诊、漏诊。现对近年收治的3例NB患者进行报道，结合文献，总结分析该病的临床特点，以提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 病史资料

收集航天中心医院神经内科2018年12月至2019年12月收治的3例NB患者。

病例1：男，28岁，因“发热伴听力下降4年，肢体力弱2年”于2018年12月27日入院。患者于2014年以来间断出现发热，呈波动性，体温最高39℃，伴轻度听力下降及耳鸣，自服“感冒药、退热药”后症状较前无明显改善。2年前，患者饮酒后再次出现发热，并出现听力进行性下降，四肢力弱，下肢重，抬腿费力，上肢可完成抬举、抓握等动作，就诊于当地医院，给予中药及针灸治疗，症状逐渐加重。患者长期生活于牧区，否认特殊病史及家族史。查体：T 36.5℃，心肺腹查体无异常。意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，双耳听力下降，余颅神经（－），双上肢肌力5级，双下肢肌力5－级，双侧膝腱反射对称活跃，双侧Hoffman征（+），Babinski（+）。感觉和共济运动无异常，脑膜刺激征（－）。

病例2：男，54岁，因“双下肢力弱9月”于2019年5月22日入院。患者于2018年8月出现双下肢无力，表现为走路发飘、不稳，多次向右侧摔倒，自述独立行走1 000 m左右则需休息，休息后好转。既往有牛羊饲养史。近2年间断背部疼痛，局限于背部脊椎两侧，未诊治。查体：T 36.4℃，心肺腹无异常。意识清楚，言语流利，记忆力、计算力减退，右侧鼻唇沟浅，示齿口角左偏，双耳听力下降，余颅神经（－），双下肢肌力5-级，双侧腱反射对称存在，双侧Babinski征、Chaddock征（+），脑膜刺激征阴性。感觉共济系统检查无异常。

病例3：男，38岁，因“右侧肢体无力2年，加重伴左下肢无力8月”于2019年11月21日入院。患者2017年突发右侧肢体无力，右上肢抬举费力，不能持筷，抬腿费力，尚可行走，同时发现口角歪斜及复视，外院头MRI示左侧桥脑DWI高信号，诊断急性脑梗死，予抗血小板聚集（阿司匹林0.1 g qd、氯吡格雷75 mg qd）及降脂、改善循环治疗。患者症状逐渐缓解，遗留轻度右侧肢体无力，间断出现关节痛，部位不定，伴有发热，波动于37.5℃~38.0℃。2019年5月出现左下肢无力，症状迅速加重，并出现尿频、尿急、排便困难。既往长期饮用羊奶史，高血压3年，控制尚可。查体：T 36.7℃，心肺腹查体无异常。意识清楚，言语流利，高级皮质功能正常，右上肢肌张力高，右上肢近端5级，远端4级，双下肢2级，右上肢、双下肢腱反射活跃，右下肢踝阵挛（+），双侧Babinski征、Chaddock征（+），脑膜刺激征阳性，感觉系统检查无异常。

1.2 检查、治疗及随访

1.2.1 职业特点及接触史 居住地统计显示：病例1来自内蒙古自治区，病例2来自山东省莱阳市地区，病例3来自黑龙江省安达市地区。3例患者均有密切的牛羊接触史：病例1长期生活在牧区，病例2曾饲养牛羊，病例3长期饮用生羊奶。

1.2.2 实验室检查 ①血常规及生化：病例1的血常规血白细胞轻度升高，以淋巴细胞百分比增高为主。

病例2及病例3的血常规正常。3例患者血沉及C反应蛋白均正常。②脑脊液检查：3例患者均出现脑脊液压力轻度升高，常规均示白细胞数轻度升高，以淋巴细胞为主；生化示蛋白中度升高，葡萄糖和氯化物降低。③病原学特异性检查：3例患者布氏杆菌凝集试验滴度均＞1∶160。3例患者行布氏杆菌血及脑脊液培养，其中病例3的脑脊液培养出布鲁菌属。④3例患者结核分枝杆菌核酸定量、肥达反应、冷凝集试验、外斐实验、病毒全项均为阴性。

1.2.3 影像学检查 2例患者神经影像学异常：病例2的头颅MRI示双侧大脑皮质下、放射冠多发斑片状T1WI等低信号、T2WI/FLAIR高信号（图1A），MRS示NAA峰及CHO峰未见明显异常；颈髓MRI示小片状长T2信号（图1B）；病例3的头颅MRI示右侧颞叶条片状T1WI低信号、T2WI/FLAIR高信号（图1C）。

图1病例2及病例3的神经影像学异常

1.2.4 治疗及临床疗效随访 3例患者确诊后均予以利福平、多西环素联合三代头孢治疗，同时予以一般支持治疗及对症处理。疗效评定标准[3]包括治愈、好转、复发。2020年7月随访，病例2及病例3治疗后病情好转，病例1出现复发，预后不良。

1.3 方法

对3例患者的流行病学资料、临床表现、病原学及脑脊液检查、影像学特点、治疗及预后进行回顾性分析及总结。通过Pubmed数据库，输入关键词“Neurobrucellosis、Clinical feature”收集所有相关文献（检索时间截止2020年11月1日），得到所有NB的相关病例报道。采用描述性统计学方法对临床表现、实验室检查以及影像学特点进行分析。

2 结果

通过关键词“Neurobrucellosis、Clinical feature”共检索NB患者310例，不同病程阶段临床表现不一，最常见的表现为头痛（57%）、发热（57%）、多汗（30%）、体质量下降（28%）及背痛（23%），肢体力弱（15%）及听力下降（10%）相对少见。周围神经系统损害出现神经根病变更多见，最常见的表现为下肢神经根炎，出现行走无力、下肢疼痛等症状，累及中枢神经系统，以慢性脑膜炎报道最多，此外还包括急性或亚急性脑膜炎、脑炎、脊髓炎或颅神经受累（Ⅷ、Ⅱ）。

本文3例患者均为男性，诊断时年龄28~54岁，平均40岁，发病至确诊的时间间隔9~24月，平均19月，均为亚急性或慢性起病，临床症状主要包括：①全身系统损害：病例1及病例3出现发热，呈波动性，伴有多汗、乏力；病例2及病例3出现关节疼痛，其中病例2表现为肩背部关节疼痛，病例3表现为游走性关节痛。②神经系统损害：病例1及病例2患者出现脊髓损害，表现为双下肢力弱、行走不稳、感觉异常伴尿便障碍；病例3出现卒中发作，表现为言语困难，中枢性面舌瘫，偏侧肢体力弱；病例2及病例3的高级皮质功能减退，表现为不同程度的反应迟钝、记忆力减退；病例3查体可见脑膜刺激征阳性；病例1及病例3出现听力减退（表1）。

3 讨论

布氏杆菌病是由布氏杆菌感染宿主引发的多系统受累的人畜共患的传染性疾病。主要传染源为病畜，人体因接触病畜或食用病畜未经消毒的乳制品、肉制品，通过消化道、呼吸道及皮肤粘膜传播。男性患者更多见，男女比例2∶1[4]，临床表现多样，如长期发热、多汗、关节痛、肝脾及淋巴结肿大[5]。本文3例患者均为中青年男性，均有牛、羊等牲畜接触史，对诊断该病有高度提示意义。

布氏杆菌累及脑脊膜，通过侵及网状内皮系统、吞噬细胞或内皮细胞，释放内毒素及炎性因子直接或间接损伤神经组织[6]。进一步研究证实，感染布氏杆菌的单核细胞或淋巴细胞能够抵抗凋亡，延长受累细胞的生存时限，从而增加神经系统感染机会[7]。

布氏杆菌感染神经系统的病理损害基础包括炎性脱髓鞘和血管性损害[8]。研究表明，NB多损害周围神经系统，包括颅神经损害。中枢受累的发生率约为5%~7%[9]。中枢神经系统多累及脑脊髓膜、脑实质出现脑膜炎、脑膜脑炎或脑脊髓膜炎，还可表现为血管性病变、脊髓炎、脑脓肿等。研究显示，布氏杆菌随血液循环进入颅内血管引起脑血管病，发生率约为3.2%，其机制推测与小血管炎性病变相关[10]。本文3例患者表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脊髓炎，其中1例有脑实质受累，2例脊髓受累，1例脑血管损害，符合既往文献报道。此外，感染急性期还有头痛、背痛、失眠、肌肉无力等症状和不同程度的局灶性神经系统损害体征[11]。2例出现发热及关节痛等系统性损害，说明布氏杆菌病可仅累及神经系统损害，也可同时伴随全身症状。

Hanefi等[12]研究认为，颅神经损害是最常见的神经系统并发症，依次为Ⅷ、Ⅵ、Ⅵ对颅神经，其机制可能为感染后释放的内毒素引起血管性痉挛，从而导致神经组织缺血。本文病例1和病例3出现听力下降，主要为感觉神经性听力损害，与第Ⅷ对颅神经受累相关，这与既往报道一致[13]，进一步研究认为第Ⅷ对颅神经受累是诊断该病的重要线索[14]。

损害中枢神经系统的布氏杆菌病患者的脑脊液改变与临床表现同样不具特异性，且随病情变化而波动：早期类似病毒性脑膜炎[15]，蛋白和细胞可轻度升高，糖和氯水平正常，后期可类似于结核性脑膜炎[16]，出现颅压增高，白细胞增多，以多核细胞为主，糖、氯降低等表现。进一步研究表明，脑脊液变化与症状改善无相关性，因此，脑脊液不能作为治疗疗效的评估指标[17]。本文3例患者就诊于我院时病程较长，脑脊液表现不典型，增加了诊断难度。研究显示，布氏杆菌血培养阳性不足50%，而NB患者的脑脊液检出率更是不足20%。3例患者进行脑脊液培养，仅1例培养出布鲁氏菌属，与既往报道相符。大部分病例血清凝集试验阳性，对诊断具有提示意义[18]，本文3例患者血及脑脊液布氏杆菌凝集实验均为阳性。

神经影像学检查对NB缺乏特异性诊断表现，可辅助鉴别。一项回顾性分析表明[19]，NB包括以下4种影像表现：无明显异常、炎性改变、白质病变及血管性损害，其中炎性改变可表现为肉芽肿形成，脑脊髓膜或神经根强化。颅内炎性病灶早期可表现为边缘模糊的长T2信号，后期病灶中心坏死区为长T2信号，DWI弥散受限。增强扫描中央坏死区明显强化，也可见部分脑膜强化[20]。血管性病变的机制可能为以下两种：心内膜炎，赘生物脱落造成栓塞，导致出血转化；血管炎，引发短暂性脑缺血发作、脑梗死、微出血或静脉系血栓等[21]。本文2例患者影像学检查异常，损害白质及脊髓，符合脱髓鞘改变。

布氏杆菌主要在网状内皮细胞的细胞内生存繁殖，因此治疗布氏杆菌病，应选择能渗透进入中枢神经系统和细胞内的抗生素。目前国内外多以利福平和多烯环素为基础用药，联合氨基糖苷类、头孢三嗪或喹诺酮类之一，3种抗生素联合治疗[22]。也有以多西环素、利福平和复方磺胺甲恶唑3种药物联合治疗取得较好疗效的报道[23]。糖皮质激素虽然可能影响氨基糖甙类抗菌素进入脑脊液，增强病原体在脑脊液的存活能力，但其能减轻炎症反应，恢复血脑屏障通透性，临床可推荐用于脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎及重症感染患者[24]。多数NB患者预后良好，复发风险约5%~10%[25]，亦可能残留严重的神经系统损害[26]。本组1例患者病程迁延，经规范治疗后出现复发，预后不良。

综上，NB临床表现复杂多样且缺乏特异性，容易误诊、漏诊，应特别注意神经系统以外的症状、体征及接触史等，加强认识，及早诊治，最大程度地减轻患者的痛苦及损害。