肝切除和微波消融治疗结直肠癌肝转移的效果比较

周江敏，陈琳，周晨阳，胡新昇，王金林，申雪晗，张志伟，陈孝平

（华中科技大学同济医学院附属同济医院 肝脏外科中心，湖北 武汉 430030）

肝脏是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）远处转移最常见的器官，约50%的CRC患者在病程中出现肝转移[1]，其中约25%的患者在原发灶确诊或确诊前就已伴有肝转移，称为同时性肝转移（synchronous colorectal liver metastasis，SCRLM）[2]。肝脏肿瘤进展是导致患者死亡的主要原因。肝切除仍是目前治疗结直肠癌肝转移的最优方法。原则上，对于肝转移灶，无论是初始即可以R0切除，还是开始不能切除但经转化治疗后变为可切除病灶，均应及时行手术治疗。但对于原发灶和转移灶同期切除的患者来说，有时转移灶部位特殊，如位于肝脏深面，靠近门静脉分支主干、下腔静脉或尾状叶等，切除势必增加手术风险。Reddy等[3]研究显示，同期行原发灶联合大范围肝切除（≥3个肝段）会显著增加术后并发症发生率和病死率。微波消融（microwave ablation，MWA）作为一种微创、高效毁损肿瘤的治疗手段，对于直径≤2cm的原发性肝癌其治疗效果与手术切除相当[4-5]。故对于病灶数目少、病灶较小、切除难度大的患者来说，微波消融仍不失为一种效果确切且安全的治疗手段。本研究回顾性分析比较肝切除和微波消融治疗CRLM的疗效，同时分析影响微波消融效果的因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013 年1 月至2020 年7 月华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科中心符合手术切除或MWA指征且满足以下条件的CRLM患者。纳入标准：（1）原发性结直肠癌患者；（2）同时性或异时性肝转移，肝脏病灶数目≤3 个、最大直径≤ 5 cm，或肿瘤数目4～5 个、肿瘤最大直径≤3 cm；（3）原发灶行根治性切除，肝转移瘤行切除或消融治疗。排除标准：前3个月未行MRI或CT检查和失访等临床资料不全者。入组98例，其中男66例（67.3%），女32例（32.7%），年龄22～76岁，平均（53±11）岁。根据治疗方法不同分为2组，肝切除组31例，MWA组67例。MWA组共治疗105个病灶，其中特殊部位病灶36个，非特殊部位病灶69个。所有患者术前均签署手术同意书，研究者在整个研究过程中均遵守《赫尔辛基宣言》，研究符合伦理规定。

1.2 特殊部位病灶和MWA不完全的界定

特殊部位病灶：肝转移瘤距门静脉一或二级分支、肝静脉主支及下腔静脉小于5 mm，或距离胆囊、结肠、胃、膈肌等小于5 mm[6]。

MWA不完全：患者在MWA治疗后5 d内行超声造影检查，如病灶内有明显的造影剂填充，则认定为MWA不完全。对于未行超声造影检查的患者，在前3 个月的随访中，至少行1 次增强CT或MRI检查评估MWA效果，如消融区内或边缘有异常强化，也被认定为MWA不完全。对于MWA不完全者，可再次行MWA治疗。

1.3 仪器设备

超声仪器：Esaote MyLab 90 彩色多普勒超声诊断仪，配置超声造影功能，选用腹部凸阵探头CA431及CA541，频率1～8 MHz。微波治疗仪：南京亿高医疗器械有限公司生产，型号ECO-100A。微波针有效长度180 mm，直径14 G。

1.4 治疗方法

肝切除组：所有手术均由本中心具有资质的肝脏外科医师完成，均采用气管插管全麻，开腹手术选择右肋缘下斜切口或右上腹反“L”型切口。术中超声定位肝转移瘤。离断相应的肝周韧带，充分游离肝脏。肝血流控制采用Pringle法，必要时采用陈氏全肝血流阻断（联合阻断第一肝门和肝下下腔静脉）。至少距肿瘤边缘1 cm离断肝实质，结扎相应的大血管，移除标本后，肝切面妥善止血。腹腔镜肝切除采用5孔法，患者采取头高足低位，术中超声定位肝转移瘤，距肿瘤边缘1 cm以超声刀由前向后、由浅入深离断肝实质，大血管用血管夹夹闭，移除标本后，肝切面妥善止血。血流控制方法同开放性肝切除。

MWA组：（1）经皮MWA：术前超声造影确定病灶部位。局麻或静脉麻醉，超声引导下，微波针经皮缓慢刺入肿瘤至针尖位于肿瘤底部以下0.2～0.4 cm，使微波针的发射部位覆盖肿瘤底部。开启微波治疗仪，初始功率设定为60 W，术中超声实时监测，使消融范围覆盖肿瘤边缘至少0.5 cm[7]，即认为MWA完成。（2）开腹或腹腔镜下MWA：对于原发灶和转移灶同期治疗的患者，或肝转移瘤毗邻胆囊、结肠、胃、膈肌等器官的患者，选择在开腹或腹腔镜下实施MWA治疗，术中利用超声定位肝转移瘤，实施MWA治疗，消融治疗步骤基本与经皮MWA相同。

1.5 随访

术后前半年每个月随访1 次，行肝脏超声检查及肿瘤标志物CEA检测，必要时行超声造影检查。前3 个月行增强CT或MRI检查至少1 次，评估消融效果，半年后每3个月随访1次。随访截止2020年10月30日，中位随访时间38（4～94）个月。无进展生存时间（PFS）为CRLM切除或MWA治疗至肝内病灶进展或最后1次随访的时间。总体生存时间（OS）为CRLM切除或MWA治疗至患者死亡或最后1次随访时间。

1.6 统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用（）或中位数（四分位距）[M（IQR）]描述，组间差异分析使用Student’st检验或Mann-WhitneyU检验。分类变量用频数和百分比描述，率的比较采用χ2检验或Fisher检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank（Mantel-Cox）检验比较两组生存差异。单因素和多因素Logistic回归分析不完全MWA的危险因素。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的复发和生存情况比较

肝切除组和MWA 组患者治疗前在年龄、性别、原发灶和转移灶情况等方面无统计学差异（表1）。肝切除组45.2%（14/31）复发，25.8%（8/31）死亡，MWA组83.6%（56/67）复发，50.7%（34/67）死亡。肝切除组中位肝内复发时间22（95%CI13～49）个月，明显长于MWA组9（95%CI6～12）个月（P＜0.001）（图1A）。肝切除组中位生存时间为60（95%CI33～86）个月，也明显长于MWA组36（95%CI30～41）个月（χ2=4.198，P=0.040）（图1B）。肝切除组和MWA组1、5 年累积生存率无统计学差异（100%vs97%，χ2=0.945，P=1.000；36%vs27%，χ2=0.437，P=0.508）。3 年累积生存率高于MWA组（74%vs48%，χ2=4.162，P=0.014）。

图1 手术切除和MWA组累积复发率（A）和累积生存率比较（B）

表1 手术切除组和MWA组一般临床资料比较

2.2 肿瘤消融不完全的危险因素分析

105个MWA病灶中，36个病灶位于肝脏特殊部位，69个病灶位于非特殊部位。特殊部位病灶的分布见表2。特殊部位组有12个病灶消融不完全，非特殊部位组有11个病灶消融不完全[33.3%（12/36）vs15.9%（11/69），χ2=4.183，P=0.041]。单因素和多因素Logistic回归分析表明，肿瘤直径≥3 cm、特殊部位、CEA≥200 ng/mL是消融不完全的危险因素，其中肿瘤直径≥3 cm（OR=11.297，95%CI2.976～42.881，P＜0.001）是MWA不完全的独立危险因素（表3）。图2展示了一例典型的靠近胆囊的病灶消融不完全病例。

图2 一例典型的靠近胆囊的病灶消融不完全病例

表2 特殊部位病灶分布

表3 影响肿瘤不完全MWA的危险因素

3 讨论

既往认为CRLM是晚期肿瘤的表现形式，不应考虑手术切除，而目前认为，肝转移灶的大小、数目、部位及分布不再是影响结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。只要原发灶已根治性切除，同时肝脏病灶能R0切除，且无不可切除或毁损的肝外病灶，均应积极争取手术治疗[8]。目前认为，扩大手术适应证并不降低患者5 年生存率，也不增加围手术期并发症和病死率[9]。复旦大学附属中山医院许剑民等[10-11]回顾性分析表明，扩大手术适应证后，总体切除率从19.2%提升至35.1%，中位生存时间达到48个月，5年生存率达到40%，其不低于扩大前中位生存时间38个月，5年生存率32%。

虽然肝切除是治疗CRLM最理想的手段，但考虑到肿瘤部位、残留肝体积和患者的全身体状况等因素，仅有部分患者能接受手术治疗，MWA等局部治疗仍然是CRLM不可或缺的治疗手段。目前认为，单纯MWA治疗较手术切除治疗存在较高的复发率，MWA一般作为手术切除的补充治疗或者需联合术后化疗。大量的研究表明，CRLM手术切除的近、远期效果均优于MWA治疗，且MWA治疗并不适用于直径＞3 cm肿瘤。Luo等[12]研究表明，总体上，MWA患者的术后复发率高于手术切除患者；对于直径＞3 cm的肿瘤，无论单发还是多发，MWA患者的PFS和OS均要明显短于手术切除患者。Lee等[13]也发现，切除组的CRLM在PFS和OS均优于MWA组，且MWA仅适用于单发且直径≤2 cm的肿瘤，对于直径＞2 cm肿瘤，MWA患者术后复发率高，术后生存时间短。本研究回顾性分析31例手术切除和67例微波MWA患者的近、远期效果，发现手术切除患者无论在PFS还是OS上均优于MWA。肝切除组肝内复发中位时间为22个月，中位生存时间为60个月，明显长于MWA组的9个月和36个月，与既往研究结果基本一致。

MWA治疗效果从整体上不如手术切除，其原因可能是MWA不完全所致。研究表明，对原发性肝癌，直径＞3 cm是MWA不完全的危险因素[6]。事实上，无论是原发性还是转移性肝癌，MWA治疗仅适用于直径小于3 cm的肿瘤[14-15]。因为，微波的有效MWA范围类似于一个直径为3 cm的球体。当肿瘤直径大于3 cm时，完全MWA往往很难实现。另外，对于毗邻大血管或胆囊、胃、结肠及膈肌等特殊部位的病灶，往往也不易消融完全[16]。研究表明，消融血管周围病灶，热量会因“热沉效应”被血液带走，导致靠近血管一侧的肿瘤组织达不到预设温度而发生不完全坏死[17]。研究还表明，虽然MWA是一种微创的局部治疗方法，但其在治疗毗邻胆囊、胃、结肠及膈肌的病灶时仍然存在空腔脏器穿孔、膈肌损伤等风险[18-19]。因此，当完全MWA和避免严重并发症发生两者无法兼顾时，临床医师往往选择后者，导致热量尚未完全覆盖肿瘤范围就停止MWA，过短的MWA时间往往导致MWA不完全。本研究也发现，特殊部位病灶消融不完全率为33.3%（12/36），明显高于非特殊部位的15.9%（11/69）。此外，我们还发现，术前CEA＞200 ng/mL也是不完全MWA的危险因素。术前CEA肿瘤标志物一定程度上反映了原发灶的恶性程度，甚至临床风险评分（clinical risk score，CRS）把CEA＞200 ng/mL作为预测肿瘤复发和预后的强有力的指标之一[20]。理论上，肿瘤恶性程度越大，细胞增殖越活跃，仅微量的肿瘤细胞残留即可在消融后短时间内形成新病灶。总之，对于可切除的CRLM应尽可能选择手术切除。MWA对肝内病灶控制不佳，尤其不适用于直径＞3 cm的病灶。

虽然手术效果优于MWA治疗，甚至患者可以从多次手术中获得长期生存[21]，但考虑到年龄大、长期化疗、多次切肝难度增大、剩余肝体积不足等原因，多数肝内频繁复发的患者并无多次手术的机会。另外，对于结直肠与肝脏病灶同期切除的患者而言，手术会导致至少2 个器官的功能紊乱，同时切肝耗时、难度大、术中出血多，术中、术后风险也相应增加，尤其是肝脏深面的病灶，切除该病灶，需要切除大块的正常肝组织。因此灵活地应用MWA处理肝内病灶，既可控制不适合手术患者的肝内复发病灶，又可降低同期手术的风险。虽然效果不如手术切除，但MWA联合术后化疗的效果要好于除手术切除外的其他治疗，MWA同时联合术后化疗，患者也能获得长期生存的可能[22]。另外，对于病灶直径＞3 cm、特殊部位的患者来说，应尽量争取手术切除，无法切除者，可以采取MWA联合无水酒精注射治疗（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT），尽量降低MWA不完全的风险。

本研究为单中心、小样本的回顾性研究，还需进行前瞻性、多中心大样本的研究证实肝切除治疗结直肠癌的疗效优于MWA。

利益冲突：所有作者均声明无利益冲突。