中医益气健脾解毒法辅助治疗原发性肝癌的荟萃分析

吴驻林，魏春山，康建媛，王李安安，何力，彭立生

广州中医药大学第四临床医学院(深圳市中医院)，广东 深圳 518033

原发性肝癌(Primary liver Cancer，以下简称肝癌)是最常见的恶性肿瘤之一，具有发病率高、死亡率高的特点。据估计，肝癌为全球第六大常见癌症和第四大常见癌症死亡原因[1]。目前，肝癌的现代医学治疗手段主要包括手术、化疗、局部治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等，尽管疗效较以往明显提高，但肝癌的总生存率仍较低，晚期患者生活质量较差[2]。因此，有必要进一步探索新的肝癌治疗手段。

中医药在我国肝癌的诊治中发挥着重要的作用，一些中药制剂或复方可提高肝癌的治疗效果。其中，益气健脾、清热解毒、理气、化瘀、软坚法是中医治疗肝癌的一些主要法则[3]。近年来，以益气健脾、清热解毒(以下简称益气健脾解毒)为主的中药辅助西医常规疗法治疗肝癌已有一些临床报道[4-5]，但其疗效尚存在一定的争议。一项研究表明益气健脾解毒中药辅助介入治疗并未能提高治疗肝癌的近期疗效[4]，而有研究则显示益气健脾解毒中药联合介入疗法可提高近期疗效[5]。此外，目前尚未有益气健脾解毒法辅助治疗原发性肝癌的荟萃分析研究。本研究针对目前现有的相关文献，通过建立荟萃分析(Meta分析)以评估益气健脾解毒法辅助西医常规疗法治疗肝癌的疗效，为其临床运用以及进一步的研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，无论是否使用盲法。

1.1.2 研究对象 所有肝癌患者的临床诊断标准参考《原发性肝癌的临床诊断与分期标准(2001年版)》[6]及《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[7]，患者经临床诊断为原发性肝癌或病理确诊为肝细胞癌患者。

1.1.3 干预措施 对照组均明确使用西医常规治疗，包括局部治疗(介入、消融)，系统治疗(系统化疗、口服靶向药)及对症支持治疗；试验组均为对照组基础上加用包含益气健脾解毒中药的复方，无论剂型。

1.1.4 观察指标 ①治疗有效率评价，包括WHO肿瘤疗效评价标准与RECIST肿瘤疗效评价标准，根据标准可分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partialresponse，PR)、稳定(stabledisease，SD)、进展(progressive disease，PD)，有效率=(CR+PR)/总例数×100%；②生存率：包含6个月生存率、1年生存率，生存率=截止时间的存活例数/总例数×100%；③生活质量改善率：根据治疗前后卡氏评分(karnofsky performance status，KPS)变化，将治疗后KPS评分大于10分定义为提高，则生活质量改善率为提高例数/总例数×100%；④免疫功能：治疗后NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标。

1.2 排除标准①其他肿瘤患者，如肝内胆管细胞癌；②具体方药中不包含益气健脾及清热解毒类中药；③干预措施为单用包含益气健脾解毒中药的复方，以及复方联合其他中医药疗法者(如中药外敷)；④数据重复或涉嫌抄袭的研究；⑤非中、英文文献，无法获取全文的研究；⑥综述研究、学位论文、动物实验研究。

1.3 检索策略

计算机检索中英文数据库，包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方(WanFang)、维普(VIP)、中国生物医学数据库(SinoMed)、PubMed、EMBASE、考克兰图书馆，截止日期为各库创建时间至2021年3月20日。中文以“益气or补气or健脾or补脾or益脾or运脾or补土or培土”、“解毒or清热解毒”、“肝癌or肝恶性肿瘤or原发性肝癌or肝细胞癌”为主题词与自由词组合检索，英文以“jianpi OR buqi OR yiqi OR buqi OR yipi OR yunpi OR butu OR peitu OR invigorating spleen OR strengthening spleen OR invigorating qi OR benefiting qi”、“detoxifying OR removing toxicity OR detoxication”、“Liver Neoplasms OR Carcinomas，Hepatocellular OR liver cancer OR Hepatocellular Carcinoma”为主题词与自由词组合检索。

1.4 文献筛选及质量评价

为减少偏倚，由三名作者(吴、王、何)独立检索文献，另外三名作者(康、魏、彭)独立阅读文献题目和摘要，筛选文献。评价员共同对纳入研究进行资料提取、文献质量评价。

本研究中文献的方法学质量评价运用考克兰协作网风险偏倚评估工具，评价的内容有7个条目：①随机序列生成，②分配隐藏，③对研究者和受试者施盲，④研究结局盲法评价，⑤结果数据的完整性，⑥报告偏倚，⑦其他偏倚。每个条目根据文献描述内容评估“低度偏倚”“高度偏倚”和“不清楚”[8]。

1.5 资料提取

所有作者共同制定资料提取表，对纳入文献的作者、年份、例数、年龄、基线情况、干预措施、疗程时间、观察指标、不良反应内容，通过EXCEL对提取的资料完成整理、汇总。

1.6 统计分析

本研究对纳入文献中可用于合并分析的数据应用Review Manager 5.3进行Meta分析。二分类资料使用比值比(Odds Ratio，OR)；计量资料使用均数差值(Mean Different，MD)作为效应量，两类指标以95%可信区间(95%CI)表示。本研究以I2值作为异质性判别参考，当I2＜50%且P＞0.1运用固定效应模型分析，如I2≥50%或P≤0.1则运用随机效应模型分析或行描述性分析。Meta分析结果通过森林图或表格展示，绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

通过检索中文数据库，初步纳入知网182篇、万方315篇、维普100篇、SinoMed 250篇，共847篇文献；英文数据库中，PubMed、EMBASE、考克兰图书馆分别检出3、4、1篇，共计8篇英文文献。根据纳入及排除标准筛选文献，最终纳入21 篇研究[4-5，9-27]。

图1 文献筛选流程图Figure 1 The flow chart of literature screening

2.2 方法学质量评价结果

本研究所纳入的试验均提及随机分组，5篇研究[5，11-12，17，24]说明具体随机方法(均为数字表)；所有文献均未说明分配隐藏；所有文献的对照组干预措施均未使用盲法，存在高风险；5 篇研究[4，11，19，23，27]的结果数据完整性描述不清楚；4 篇文献[9，15，20-21]可能存在选择性报告研究结果可能，判定为高风险；其他条目中根据所有文献的内容判断为“不清楚”。偏倚风险评价结果如图2、3所示。

2.3 21篇文献的基本特征

除 4 篇文献[4，15，20，25]未提及基线，17 篇纳入的文献均提及健脾解毒中药联合西医常规疗法组(试验组)与单纯西医常规疗法组(对照组)的基线差异无统计学意义，具有可比性。对照组包括局部治疗(介入、消融)，系统治疗(化疗、靶向药)及对症支持治疗；试验组均为对照组基础上加用包含益气健脾解毒的中药复方，包括胶囊、汤剂、片剂等剂型，中医药治疗疗程从1月到12周不等，部分包含生存率观察指标的研究则长期用药。21项符合标准的研究共纳入肝癌患者1 760例，涉及生活质量改善情况、生存率、有效率等观察指标，具体如表1所示。

2.4 益气健脾解毒法辅助西医疗法治疗肝癌的效果评价分析

2.4.1 生存率

6个月生存率、1年生存率指标分别纳入6篇[10-11，16，22，26-27]、8 篇[12，15，18，20，22，25-27]文献。异质性检验(I2＜50%)均提示异质性较小，以固定效应模型进行Meta分析。6个月生存率结果为：[OR=3.91，95%CI(2.37，6.44)，P＜0.000 01]；年生存率结果为：[OR=3.55，95%CI(2.71，4.65)，P＜ 0.000 01]。如图4所示，益气健脾解毒法辅助西医疗法可提高肝癌患者6个月、1年生存率。

图4 6个月生存率和1年生存率的 meta 分析Figure 4 Meta-analysis of 6-month survival rate and 1-year survival rate

2.4.2 生活质量(KPS评分)

6 篇研究[5，9，13，22，24，26]报道了生活质量评分改善率指标，分析结果显示无异质性(P=0.49，I2=0%)，采用固定效应模型，结果示[OR=2.78，95%CI(1.80，4.30)，P＜0.000 01]。如图5所示，益气健脾解毒法辅助西医常规疗法可提高肝癌患者生活质量改善率。

图5 HBA-DNA转阴率的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of negative conversion rate of HBV-DNA

2.4.3 肝癌治疗有效率

WHO肿瘤疗效评价标准、RECIST评价标准指标分别纳入 8 篇[9，15，19，20，22-24，26]、6 篇[4-5，12，14，17，21]文献。异质性检验结果均为I2=0%，提示无异质性，采用固定效应模型合并数据。WHO肿瘤疗效评价标准结果为：[OR=1.71，95%CI(1.25，2.33)，P=0.000 8]；RECIST肿瘤疗效评价标准结果为：[OR=1.67，95%CI(1.08，2.57)，P=0.02]，提示益气健脾解毒法可提高肝癌治疗有效率(图6)。

图6 治疗肝癌有效率的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the efficacy rate

2.4.4 免疫功能

评价肝癌患者治疗后免疫功能中CD3、CD4、NK、CD4/CD8数值的变化，CD3、CD4、NK、CD4/CD8 指标分别纳入 3 篇[5，21，24]、4 篇[5，14，21，24]、5 篇[5，14，17，21，24]、3 篇[5，21，24]文献。Meta 分析结果所示，异质性检验结果均提示存在异质性，考虑可能与疗程时间、各个研究基线差异有关，均采用随机模型。合并结果如表2所示，MD值均大于0，提示益气健脾解毒法辅助常规西医疗法提高肝癌患者的免疫功能，具有统计学意义。

表2 免疫功能的Meta分析Table 2 Meta-analysis of immune function

2.4.5 基于漏斗图的发表偏倚分析

对生存率、治疗有效率指标的结果分别绘制漏斗图以评价发表偏倚(图7)。其中图7A-B分别是以生存率(共 11 篇文献[10-12，15-16，18，20，22，25-27])、治疗有效率(14 篇文献[4-5，9，12，14-15，17，19-24，26])指标绘制的漏斗图，均提示可能存在发表偏倚。

图7 漏斗图Figure 7 Results of Funnel plots

2.4.6 药物联用的安全性评价

安全性评价方面，仅 8 篇[5，11，14，17-18，23-24，27]文献提及治疗的不良反应。其中，2篇[11，27]文献提及试验组与对照组没有统计学意义，而 5 篇[5，17-18，23-24]文献分析结果显示试验组恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应率较对照组低，具有统计学意义。此外，1篇[14]研究提及中西医联合治疗无明显副反应，安全性较好。

3 讨论

近年来，中医药诊治肝癌取得显著的效果，初步明确了中医药治疗肝癌的优势，主要体现在改善肝癌患者的症状，提升生存质量，减轻放化疗副反应等方面，已被国内的诊疗指南所推荐[7]。肝癌属于中医“癥瘕”“鼓胀”“积聚”等范畴，脾气亏虚为导致肝癌的关键内因，而另一重要因素则是癌毒。脾为后天之本，当肝木横克脾土时，脾失运化，气血生化不足，机体维持生命活动的功能受损，脏腑失于荣养，最终导致脏腑亏虚；而情志失调、饮食内伤、脏腑功能失调等原因共同作用而致癌毒内生，癌毒又可阻滞气血运行，导致气滞、痰饮、瘀血[28]；此外，现代医学的化疗、靶向药的毒副作用又可损伤脾胃之气。因此，益气健脾以扶持正气、解毒以抑制癌毒发展的中医治法具有重要的实践意义。多项研究也显示[10，16，22，27]应用益气健脾解毒辅助西医常规疗法治疗肝癌患者可提高患者生存率，改善生活质量，提升肿瘤治疗的有效率等，是一种值得推广的治疗方法。

本荟萃分析考察纳入研究的用药，确保了研究同质性。文献质量评价结果显示部分文献的研究方法存在缺陷，且所有文献均未使用盲法，但这也是中医药临床研究普遍存在的问题之一，未来需要进一步规范中医药研究及完善评价标准。荟萃分析结果显示包含益气健脾解毒中药的复方辅助西医常规疗法，相比单用西医常规疗法，能进一步提高肝癌治疗有效率、6个月及1年生存率、生活质量改善率和改善免疫功能。现代药理研究表明，益气健脾代表方药——四君子汤中的中药活性成分具有抑制肝癌细胞增殖、转移、及诱导肝癌细胞凋亡的作用[29]；清热解毒代表药对——白花蛇舌草及半枝莲，可通过抑制肿瘤细胞糖酵解发挥抗肝癌作用[30]。

此外，虽然多数文献未提及不良反应，但部分文献提示益气健脾解毒中药联合西医常规疗法的安全性较好，但未来的研究应更进一步关注联合运用的安全性问题。作为观察发表偏倚常用方法，漏斗图分析均显示对称性欠佳，说明存在发表偏倚可能性，这可能与各研究的观察指标基线差异、疗程时间不同、部分研究的样本量较小相关。然而，免疫功能指标所纳入的文献较少，未来需要纳入更多相关的研究来使得该指标的荟萃分析结果更可信。

综上所述，益气健脾解毒中药辅助西医常规疗法治疗肝癌能进一步提高疗效。由于受纳入样本量、文献质量、发表偏倚的限制，未来仍需更多高质量、大样本的RCT研究为中医治疗肝癌提供更多循证医学证据。