中医药治疗结直肠癌队列研究的文献质量评价

张良登，姜敏，潘国凤

首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京 100038

结直肠癌属于我国高发恶性肿瘤，是影响患者生活质量的重大健康难题，也是导致死亡的最主要恶性肿瘤之一[1-3]。西医以手术为主，结合放化疗、免疫治疗及靶向治疗的综合方案，是结直肠癌达到治愈的常规途径，但是仍难以降低结直肠癌的复发与转移[2-5]。中医药对结直肠癌的治疗，包括针灸、中药、中成药等内服外治，整合西医诊疗方案，在一定程度上能提高患者疗效[6]。故结直肠癌的中西医结合治疗，使患者生存质量得以明显提高[6-8]。本文拟从中医药文献评价着手，探讨中医药治疗结直肠癌队列研究质量，为结直肠癌中医药循证研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索方法

在中国知网、万方数据库、维普数据库三大中文数据库，系统检索应用队列研究评价中医药治疗结直肠癌疗效的文献，检索时间范围为各数据库建库至2021年2月28日。本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为(“大肠癌”OR“结直肠癌”OR“结肠癌”OR“直肠癌”)AND(“队列”OR“队列研究”)AND(“中医”OR“中医药”OR“中药”OR“针灸”)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究对象结直肠癌经病理或细胞学诊断明确；(2)研究设计为队列研究；(3)研究内容为中医药治疗结直肠癌相关研究；(4)研究分为两组，对照组为西医治疗，治疗组为中医药治疗或者中西医结合治疗；(5)发表语种为中文。排除标准：(1)研究设计分为3组及以上的队列研究；(2)重复研究。

1.3 数据提取

采用Excel数据库管理软件，建立纳入文献的信息摘录数据库，提取文献数据内容，包括题目、发表年份、作者、研究设计方法、中医药应用情况、中位生存期及无进展生存期等方面。数据提取过程中，当有意见不一致时通过三位研究者讨论达成共识。

1.4 质量评价

对纳入文献的一般情况与治疗方法进行描述，依据Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对纳入文献的方法学质量进行评价，并分析其队列研究的方法学要点报告情况[9]。NOS量表具体内容包括：①研究对象的选择4个条目：暴露组的代表性(1分)、非暴露组的代表性(1分)、暴露因素的确定(1分)、肯定研究起始时尚无要观察的结局指标(1分)；②组间可比性1个条目：设计和统计分析时考虑暴露和非暴露组的可比性(2分)；③结果测量3个条目：结局指标的评价(1分)、随访时间足够长(1分)、暴露组和非暴露组随访的完整性(1分)，共9分，得分越高，质量越好[9-11]。质量评价过程，有歧义则通过三位研究者讨论达成一致。

1.5 统计学分析

采用SPSS17.0进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，采用描述性分析；定性资料分析采用卡方检验或两组独立样本的非参数检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共检索到相关文献1 472篇，通过阅读篇名、摘要初步筛选出29篇，阅读全文后，最终纳入中医药治疗结直肠癌队列研究文献共9篇。文献筛选流程见图1。整体而言，中医药治疗结直肠癌队列研究文献数量较少，自2006年开始才逐渐有相关研究发表。纳入的9篇队列研究[12-20]，其中，采用前瞻性队列研究合计4篇，采用回顾性队列研究合计3篇，采用双向性队列研究2篇，NOS总体质量得分均处于较高水平，见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow process diagram of screening literatures

表1 中医药治疗结直肠癌队列研究文献基本特征Table 2 Basic characteristics of colorectal cancer cohort studies treated by traditional Chinese medicine

2.2 中医药治疗情况

纳入的9篇队列研究中，合计结直肠癌病例1 538例，分期为Ⅱ～Ⅳ期。其中，对照组女性患者297例，对照组男性患者437例，男女性比例为1.47；治疗组女性患者320例，治疗组男性患者457例，男女性比例为1.43。对照组结肠癌合计405例，对照组直肠癌合计329例，结直肠癌与直肠癌比例为1.23；治疗组结肠癌合计452例，治疗组直肠癌合计325例，结直肠癌与直肠癌比例为1.39。中医药或中西医结合队列组治疗上均遵循中医辨证论治原则，其中有2篇文献配合中成药治疗[14，19]，疗程均在3月以上，随访时间在3月～10年，合计失访48例。有6篇文献报告死亡率或生存率[13，15，17-20]，合计结直肠癌患者997例，其中，对照组529例，对照组死亡309例，对照组死亡率58.4%；治疗组468例，治疗组死亡180例，治疗组死亡率38.5%。有4篇文献报告总复发转移情况[12，14，16-17]，合计结直肠癌患者567例，其中，对照组214例，对照组总复发转移85例，对照组总复发转移率39.7%；治疗组353例，治疗组总复发转移50例，治疗组总复发转移率14.2%。有5篇文献报告中位生存期[16-20]，对照组平均中位生存期41.4月，治疗组平均中位生存期62.3月。有5篇文献报告无进展生存期[16-20]，对照组平均无进展生存期11.3月，治疗组平均无进展生存期18.5月。结果均提示治疗组疗效显著优于对照组，见表1。

2.3 质量评价

纳入的9篇队列研究文献NOS质量得分为8～9分，平均(8.3±0.5)分。其中，6篇NOS质量得分为8分[12，14-17，20]，3篇NOS质量得分为9分[13，18-19]，故文献队列研究质量均处于较高水平。具体而言，在研究对象的选择方面，纳入文献中两组结直肠癌患者均具有显著代表性，均有固定的档案记录，结局指标均在随访结束后确定。在组间可比性方面，纳入文献均报告研究过程控制了最重要的混杂因素，其中只有1篇文献报告样本量估算方式[19]，有6篇文献研究过程未完全控制其他可能存在[12，14-17，20]的混杂因素。在结果测量方面，纳入文献结局指标均有档案记录，随访时间均足够长，对结直肠癌患者的随访均完整报告。NOS总体质量得分情况见表1，NOS各质量条目得分情况见表2。

表2 中医药治疗结直肠癌队列研究文献的NOS质量评价条目得分分布Table 2 Score distribution of NOS quality evaluation items on colorectal cancer cohort studies treated by traditional Chinese medicine

3 讨论

随着饮食结构的改变，以及影像学与内镜检查的逐渐普及，结直肠癌的发病率逐年增高，死亡率也在逐渐攀升。西医诊治结直肠癌的指南与共识不断进展，但仍然存在诸多不易解决的难题，包括术后患者生活质量下降、肿瘤高复发率与转移率、终末期支持治疗方法的局限、远期生存率低等方面[18-21]。由此而言，结直肠癌应用中医药协同治疗具有重要意义。结直肠癌属于中医癥瘕、积聚、肠蕈等范畴，中医古籍历来均有论治记载，多数体现在个案的诊治方面。在循证证据方面，中医药治疗结直肠癌的疗效尚缺乏相关大数据研究。但对于探索适合中医药治疗结直肠癌的研究方法却未曾止步，以期既能提高中医药治疗结直肠癌的证据等级，又能发挥中医药特色。

队列研究属于观察性研究范围，最早用于探索疾病的危险因素与病因，目前已开始应用于评价医疗防治措施的疗效，并渐渐引入中医药研究领域，以客观评价中医药干预效果。具有干预措施的队列研究是将特定患病人群根据是否接受某种治疗措施分为干预组和对照组，或接受不同类别的治疗措施而分为不同的暴露组别，然后随访观察一定时间，比较各组间结局事件发生率的差异[22]。在中医临床研究中队列的选择一般是从就诊的患者中选取，如比较某病中医治疗和西医治疗的疗效，采用中医治疗的病例组成暴露组，而西医治疗的病例组成对照组，研究队列至少应包含一个暴露组和一个对照组[23]。从队列研究所具有的方法学特点角度，这些研究均很切合中医药临床研究需求，一方面队列研究循证证据等级仅次于随机对照临床试验，另一方面中医药队列研究可以保留中医药辨证论治与个体化治疗特征，在临床研究中还原了中医药固有的诊疗思维模式。应用NOS量表评价队列研究文献质量由Cochrane协作网推荐，目前已被广泛认可[9-10，24]。本研究基于NOS质量评价角度，旨在评价中医药治疗结直肠癌队列研究相关文献的方法学质量。结果表明，在中医药治疗结直肠癌领域的队列研究开展的还比较少，但是中医药队列方法学质量处于比较高水平。纳入文献方法学质量得分均在8分以上，均同时满足暴露组的代表性、非暴露组的代表性、暴露因素的确定、肯定研究起始时尚无要观察的结局指标、结局指标的评价、随访时间足够长、暴露组和非暴露组随访的完整性等7个条目。主要失分项目在设计和统计分析时考虑暴露和非暴露组的可比性方面，未能最大程度控制存在的偏倚因素，包括缺乏样本量估算、盲法处置数据统计分析者等。整体而言，目前我国已具备高质量的中医药治疗结直肠癌队列研究文献，并且中医药治疗方案或者中西医结合治疗方案均能体现中医辨证论治特点，整体论治结直肠癌患者，能使患者实现最大程度的疗效获益，生活质量得到提高，生存周期得到延长。

由于中医药与队列研究方法是在初步探索融合的过程，中医药临床疗效评价的队列研究方法学实践方面，还存在诸多设计与方法学问题，并极易与其他临床试验设计相混淆，尤其是随机对照临床试验，故应加强研究人员的方法学培训，从而合理、科学地应用队列研究评价中医药的疗效[22]。关于受试者的入组方式，有学者认为依次推荐患者自主选择、医患协商、随机选择，首先应由临床医师充分告知各治疗组的利弊后由患者自主选择干预措施，当患者没有自主意见时可由医患双方协商决定，这些是目前队列研究常用的做法，但均无法避免选择性偏倚的发生[25]。按照患者意愿入组，并在统计学方法设计方面控制好各种混杂因素，是中医药队列研究的可行方式。本研究由于仅检索主要的中文数据库，未纳入外文数据库，尚存在不足，有待后续进一步整合分析。本研究结果展示了中医药队列研究具有一定发展前景，建议根据中医临床实际而推广应用。