艾灸治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的Meta分析

张巧丽，姜欣，万宇翔，田叶红，徐竞男，刘泽宇，王卉，齐雪维，张秘，黄金昶

1.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2.北京中医药大学，北京 100029

白细胞减少症是指外周血液中白细胞计数持续低于4.0×109/L，为常见血液病，是恶性肿瘤化疗后常见副作用之一，可出现重度乏力、低热、纳差等不适症状，且极易引起感染，从而导致化疗中断或化疗失败，影响患者预后及生存质量，严重时可引起患者死亡。故及时治疗白细胞减少症或预防白细胞的减少是保证化疗顺利进行的关键。临床上常用的口服升白药物起效较慢，疗程较长，疗效欠佳，近来多使用集落刺激因子皮下注射治疗，短期疗效尚可，但费用昂贵，作用短暂，且不良反应偏多，甚至可能刺激肿瘤生长及影响骨髓的再生能力[1-2]。因此寻找安全、高效、毒副反应少的升白方法一直是临床研究热点。艾灸作为中医常用外治方法，具有操作方便、简单易行、安全无毒、价格低廉等特点，其提升白细胞作用受到广泛重视，本文拟采用Meta分析方法来评价艾灸治疗恶性肿瘤化疗后导致白细胞减少症的临床疗效，为临床应用提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)及Pubmed、Wed of Science、SciVerse ScienceDirect等数据库，查找关于艾灸治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的国内外文献。中文主题词搜索条件为：“艾灸”、“灸法”、“隔姜灸”、“隔药饼灸”、“隔附子灸”、“白细胞减少症”、“白细胞减少”、“骨髓抑制”；英文主题词搜索条件为：“moxibusting”、“ eukopenias”、“ eukocytopenia”、“ leukocytopenias”、“myelosuppression”。检索时间设置为1990年1月1日～2021年5月1日。语种限定为中文与英文。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

公开发表的含有艾灸治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的随机对照试验。

1.2.2 研究对象

恶性肿瘤化疗后白细胞降低患者(Ⅰ～Ⅳ度)，据世界卫生组织规定的白细胞分度标准：0度：白细胞计数不低于4.0×109/L；Ⅰ度：白细胞计数3.0×109/L～3.9×109/L；Ⅱ度：白细胞计数2.0×109/L～2.9×109/L；Ⅲ度：白细胞计数1.0×109/L～1.9×109/L；Ⅳ度：白细胞计数低于1.0×109/L。

1.2.3 干预措施

治疗组仅采取艾灸措施，包括直接灸及间接灸；对照组为口服升白药物。

1.2.4 结局指标

疗效评价标准依据卫生部制订的《药物临床研究指导原则》(2002年)[3]中升白细胞药疗效标准，或与其描述统一。

1.3 排除标准

①观察对象诊断标准不清或无诊断标准；②治疗组使用中药、针刺、推拿等其它治疗方法的文献；③数据不全的文献，经联系作者结局指标数据仍补充不全或无法获得全文的文献；④数据相同的学位论文和期刊论文，纳入期刊论文。

1.4 资料提取

文献收集工作由两名人员组成，由上述数据库逐步搜索文献，对搜索出的文献进行整理分类，筛选、剔除重复文献，对余下的文献进行题目及摘要阅读，对不符合纳入标准的文献进行初步剔除，再对剩下的文献进行全文阅读，最后得到符合纳入研究标准的文献。如果在筛选过程中存在分歧，可通过第三位评审人员通过讨论并查阅相关文献或通过咨询相关专家，决定是否纳入。文献提取内容包括：文献题目、作者、发表日期、入组例数、艾灸治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的总有效率。其中按照Cochrance Review Handbook 5.0推荐使用的质量评价标准对纳入研究的方法学质量进行评价。

1.5 纳入文献的质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1.0中提供的偏倚评价方法。由两位研究员使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的每项研究作出偏倚风险评估。具体方法为从随机分组方法、分配方案隐藏、研究对象盲法、干预者盲法、结局数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚等7个方面，对每一项作出“低偏倚风险”、“高偏倚风险”及“偏倚风险未知”3种质量结果的评价，并写明判断依据，制作偏倚风险图。

1.6 统计学方法

本研究采用由国际循证医学协作网提供的统计软件Revman 5.4进行Meta分析。所有纳入文献研究结果间的异质性采用I2检验进行分析。当各研究结果间P＞0.1且I2＜50%，即各研究结果间同质性较好，采用固定效应模型；当各结果间P＜0.1，I2≥50%，即各研究结果间存在较高、异质性，采用随机效应模型，并分析其异质性来源，根据可能引起的异质性因素进行亚组分析，必要时则应进行敏感性分析以检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献筛选结果本研究依据以上关键词检索文献，知网检索到216篇，万方检索到172篇，维普检索到56篇，PubMed检索到1篇，Web of Science检索到1篇，SciVerse ScienceDirect检索到10篇，共计456篇文献。经过逐步筛选后，排除无关文献，最终纳入18篇文献[4-21]。具体检索流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow process diagram of screening literatures

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic Information of Literatures Included in the Study

2.2 文献质量评价按照Cochrane系统评价手册5.1.0中提供的偏倚评价方法。本研究由两位评价者交叉核对纳入试验的质量评价结果，对有分歧者先讨论解决，仍不能解决的由黄金昶主任医师仲裁。结果发现本研究纳入的大部分试验质量不高，见图2、3。18项试验均为随机对照试验，但仅有7项研究说明了随机序列的产生方式。仅有2项研究阐明了使用随机信封法分配隐藏，其它试验均未提及。2项研究对患者采用盲法，1项研究对疗效评定人员、数据处理人员采用盲法。只有1项试验提及数据脱落，其它研究均无相关提示。

图2 文献总体偏倚风险分析Figure 2 Overall Bias Risk Analysis of Literatures

图3 各文献偏倚风险分析Figure 3 Bias Risk Analysis of Each Literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效总有效率分析及发表偏倚分析

18篇文献均统计了临床疗效总有效率。因各组间异质性较高(P=0.003，I2=55%)，故采用随机效应模型分析，Meta分析显示艾灸疗法治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症临床有效率优于常规口服药物，其差异有统计学意义[OR=1.30，95%CI(1.20，1.41)，P＜0.000 01](见图4)。敏感性分析：逐项剔除所纳入的18项研究，当剔除赵喜新[13]或陈斌[17]的研究时异质性检验P＞0.1，I2＜50%。具体结果：剔除赵喜新研究时，各组间异质性较低(P=0.12，I2=30%)，采用固定效应模型分析，其差异有统计学意义[OR=1.31，95%CI(1.24，1.39)，P＜0.000 01](见图5A)；剔除陈斌研究时，各组间异质性较低(P=0.06，I2=38%)，采用固定效应模型分析，其差异有统计学意义[OR=1.33，95%CI(1.25，1.41)，P＜0.000 01](见图5B)；两者均剔除时，各组间异质性较低(P=0.66，I2=0%)采用固定效应模型分析，其差异有统计学意义[OR=1.27，95%CI(1.20，1.35)，P＜0.000 01](见图5C)。以上结果均提示灸法治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症临床有效率优于常规口服药物。根据临床总有效率绘制的漏斗图(见图6)，图像分布对称程度较差，表明本研究存在发表偏倚。

图4 两组临床疗效有效率的森林图Figure 4 Forest plot of the efficacy rate in two groups

图5 敏感性分析森林图Figure 5 Forest plot of the sensitivity analysis

图6 艾灸治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少总体疗效的漏斗图Figure 6 Funnel plot of the overall efficacy of Moxibustion in the treatment of leukopenia after chemotherapy for malignant tumor

2.3.2 亚组分析 18项研究中，其中9项研究采用了直接灸[4-7，9，11-12，14，16]，9项研究采用了隔姜灸[8，10，13，15，17-21]，下面就直接灸与隔姜灸分别进行亚组分析。直接灸结果：各组间异质性较低(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型分析，其差异有统计学意义[OR=1.26，95%CI(1.16，1.37)，P＜0.000 01](见图7)，提示直接艾灸法治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症临床有效率优于常规口服药物。隔姜灸结果：各组间异质性较高(P=0.002，I2=68%)，采用随机效应模型分析，其差异有统计学意义[OR=1.40，95%CI(1.22，1.60)，P＜0.000 01](见图8)，提示隔姜艾灸法治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症临床有效率优于常规口服药物。

图7 直接灸与常规药物治疗疗效的森林图Figure 7 Forest Plot of the Efficacy of Direct Moxibustion and Conventional Medications

图8 隔姜灸与常规药物治疗疗效的森林图Figure 8 Forest Plot of the Efficacy of Moxibustion on Ginger and Conventional Medications

3 讨论

本研究通过对国内外相关文献进行检索，共纳入18篇文献，通过Meta分析对比艾灸治疗与常规口服升白药治疗恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的临床随机对照研究，其结果表明艾灸治疗与常规口服药物对比差异具有统计学意义，应用艾灸治疗化疗后白细胞减少症具有良好的临床疗效，其中艾灸又分为直接灸与隔姜灸，两种灸法均具有良好的疗效，与口服升白药对比差异具有统计学意义。敏感性分析提示剔除赵喜新或陈斌的研究时，对本研究的异质性有影响，仔细分析两者研究，在研究方法与统计方法上与其它研究无明显差异，但两者对照组的有效率以及赵喜新研究的治疗组有效率均较其它研究明显降低，对比所选穴位、升白药物及疗程均较其它研究相仿，是否与研究人群有关需进一步研究确认。

在穴位选择上，足三里使用频次最高，有12篇文献选择了足三里，11篇文献选择了大椎、膈俞、脾俞、胃俞、肾俞，7篇文献选择了关元、气海、三阴交，2篇文献选择了合谷，另外，绝骨、血海、神阙各一次。由此可见，应用艾灸治疗恶性肿瘤化疗后引起的白细胞减少症，主要是从先天、后天着手，其中肾为先天之本而藏精，脾为后天之本而为气血生化之源，选用以上穴位配以艾灸可以补益脾肾，扶助正气，从而升高白细胞。足三里为足阳明胃经的合穴，为人体五腧穴之一，具有助消化、理脾胃、补虚弱、调气血的作用，艾灸足三里治疗恶性肿瘤患者可提高NK细胞与CD3+、CD4+细胞的水平，提高患者免疫功能，增强白细胞的吞噬能力，促进白细胞成熟，提高外周血白细胞计数[22-24]。膈俞、脾俞、胃俞、肾俞，为足太阳膀胱经的穴位，均具有补益气血的作用。大椎为督脉之穴位，同时手足三阳经均经过大椎穴，具有补益阳气的作用。动物实验表明，艾灸大椎、膈俞、脾俞、胃俞、肾俞等可提高小鼠血清中粒-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的含量，促进骨髓系造血细胞的增殖、分化，从而提高外周血白细胞[25]。关元、气海均属于任脉的穴位，为足三阴与任脉之会穴，又为三焦之气所升之处，其中关元具有补阴助阳的功效，气海具有补益先天元气，益肾固精的作用，现代医家证明艾灸关元、气海可以显著提高NK细胞与CD3+、CD4+细胞的数目，对治疗骨髓抑制具有较好的疗效[4]。三阴交属于十总穴之一，为足三阴经交会之处，可健脾补气益血，故艾灸以上穴位，具有良好的升白细胞作用。

本研究虽然从多渠道进行了文献检索，但最终入选文献质量均不高。在随机分配方法上，10篇文献只提及了“随机”，具体方法未予阐明；分配方案中仅有2项研究阐明了使用随机信封法分配隐藏，其它试验均未提及；盲法的应用上也存在缺陷，只有2项研究对患者采用盲法，1项研究对疗效评定人员、数据处理人员采用盲法。本研究纳入的样本量少，且存在着发表偏倚，导致本研究中艾灸的疗效有被扩大的风险。纳入文献中的治疗时间不等，对于疗效评定有无影响需进一步探讨。

因此，为了更好地应用于临床，还有待于大样本、多中心、随机双盲对照试验的高质量文献进行Meta分析，以得出更具科学性、说服力的结果，从而更加有利于艾灸用于恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的治疗。