非肌层浸润性膀胱癌整块切除术后行二次电切意义的Meta分析

张 兴，樊俊杰,2，陈宇航，王 起，吴开杰，贺大林

(1.西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061；2.宝鸡市中心医院泌尿外科，陕西宝鸡 721008)

经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是当前诊断及治疗非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的主要方式[1-2]，但其存在肿瘤残留率高、分期低估等缺点。既往研究指出NMIBC患者行二次电切时肿瘤残留率为15.2%～70.0%，肿瘤分期升高率为0%～24.4%[3-5]。故当前欧洲泌尿外科协会指南强烈推荐高危NMIBC患者术后4～6周内行二次电切(second TURBT)，以期发现残余肿瘤及纠正肿瘤分期[6]。但同时却会增加患者麻醉、手术风险及经济负担。

膀胱肿瘤整块切除术(en bloc resection of bladder tumor，ERBT)相较于TURBT更符合手术操作中的“无瘤原则”，具有减少肿瘤播散及提高手术标本中肌层组织存在率等优势[7-8]。但目前关于ERBT术是否可降低肿瘤残留、分期升高发生率的证据仍不明确，因此本研究拟应用Meta分析系统评价ERBT术标本肌层组织存在率、二次电切肿瘤残留及分期升高发生率，以期为高危NMIBC临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略通过PRISMA 声明进行Meta分析和报告。由2位研究员通过计算机系统性检索Pubmed、Web of Science、Embase、中国知网和万方数据库，检索时间从建库至2020年7月20日。检索词为：urinary bladder neoplasms，bladder neoplasm，bladder cancer，bladder tumor，second resection，repeat resection，repeated resection，re-resection，restaging resection，second transurethral，repeat transurethral，repeated transurethral，re-transurethral，restaging transurethral，second TUR，repeat TUR，repeated TUR，reTUR，restaging TUR，second look。

1.2 纳排标准

1.2.1纳入标准 ①诊断为Ta、T1期NMIBC患者，二次电切在首次电切术后至多12周进行；②二次TURBT用于评估首次ERBT后肿瘤残瘤率及分期升高率；③纳入研究对研究类型、整块切除的具体方式及ERBT后是否需行膀胱内辅助治疗等不做限制。

1.2.2排除标准 ①摘要、信件、病例报告、综述或非临床研究；②语言非英语研究；③研究没有提供相关结局指标；④重复数据或重复报告研究。

1.3 资料提取和文献质量评价2位研究员依据关键词检索策略和纳排标准进行文献筛选和资料提取，并进行交叉核查，如存在分歧，通过讨论或邀请第3位研究员协助解决。

采用英国国立临床优化研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)推荐的病例系列研究的质量评价意见评估纳入文献质量[9]。包括：①病例系列中病例最好来自不同级别的医疗机构所开展的多中心研究；②清楚明确描述研究假说或目的；③清楚地报道了纳入与排除标准；④明确定义观察指标结局；⑤收集的数据应达到预期目标；⑥准确描述患者是连续招募；⑦清楚明确描述研究主要发现；⑧将结局进行分层分析及报道。每个条目计1分，满分8分，总分≥4分为高质量研究。

1.4 统计学方法本研究运用Stata12.0软件统计分析，采用双反正弦转换(double arcsine)法进行率的转换并合并计算[如事件发生概率较大(如0.8

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得4 002篇相关文献(手动检索30篇文献)，删除重复文献后获得2 254篇，初筛后获得17篇，通过阅读全文后，最终纳入6 篇文献[11-16]。流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征及质量评价本研究共纳入6篇文献，计321例膀胱癌患者。采用NICE推荐的病例系列研究的质量评价意见进行文献质量评价，研究质量均为高等。所纳入文献的基本特征、二次电切患者临床病理特征及文献质量评价见表1、2。

表1 纳入研究文献基本特征与质量评价结果

表2 二次电切患者临床病理特征

2.3Meta分析结果

2.3.1ERBT术标本肌层组织存在率 因所纳入研究ERBT术标本肌层组织存在率高达97.1%～100%[YANG 等[11]于术中识别正常黏膜、黏膜下层及肌固有层的解剖结构及形态，对于Ta期肿瘤不进行病灶肌层部位切除，故该研究ERBT后标本肌层组织发现为97.1%(34/35)]。采用双反正弦法进行数据转换，同时对肌层组织存在率为100%的研究根据公式进行校正。Meta分析结果显示研究间异质性较小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型合并转换后残留率及其95%可信区间为99.65% (95%CI：98.95%～99.98%)(图2A)。

2.3.2ERBT术后肿瘤残留率 因所纳入研究肿瘤残瘤率均较低(0.0%～7.1%)，故采用双反正弦法进行数据转换，同时对残留率为0的研究根据公式进行校正。Meta分析结果显示研究间异质性较小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型合并转换后残留率及其95%可信区间为：4.53%(95%CI：2.54%～7.04%)(图2B)。

2.3.3整块切除术后肿瘤分期升高率 因所纳入研究肿瘤分期升高率均较低(0%～3.57%)，故采用双反正弦法进行数据转换，同时对分期升高率为0的研究根据公式进行校正。Meta分析结果显示研究间异质性较小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型合并转换后分期升高率及其95%可信区间为：1.57%(95%CI：0.51%～3.19%)(图2C)。

A：ERBT术标本肌层组织存在率；B：ERBT术后肿瘤残余率；C：ERBT术后肿瘤分期升高率。

2.4纳入研究偏倚风险评价 本研究ERBT术标本肌层组织存在率、肿瘤残留及分期升高发生率均未显示出明显的异质性(图3A、B、C)。肿瘤残留及分期升高发生率指标Egger’s和Begg’s检验的P值均>0.05，显示无明显发表偏倚。ERBT术后标本中肌层组织发现率指标Egger’s检验P=0.06，Begg’s检验的P=0.024，提示存在偏倚。

A：ERBT术后标本肌层组织存在率；B：ERBT术后肿瘤残留率；C：ERBT术后肿瘤分期升高率。

3 讨 论

ERBT因其能够提供足够的组织用于病理检查和完整切除肿瘤而避免“切开及播散”的优势引起了泌尿外科医生越来越多的关注，认为其可提高手术质量，从而减少甚至消除了术后肿瘤残留及分期升高事件的发生，是减少甚至避免二次电切的有效方法[7，17-18]。目前为止，ERBT术已经在不同能量来源下被执行，如单极或双极电刀、海博刀、铥激光、钬激光及绿激光[19]。研究发现与TURBT相比，以激光为工具的ERBT不仅改善了分期质量，同时降低了围术期闭孔神经反射、膀胱穿孔发生率及留置尿管时间、住院时间，甚至在24个月复发率方面仍具有优势[20-21]。

本研究纳入了4项前瞻性研究和2项回顾性研究。手术方式为电刀或激光，其中ERBT术标本肌层组织存在率均较高甚至可达100%，肿瘤残留及分期升高发生率均较低，分别为4.5%(0.0%～7.1%)及1.6%(0%～3.6%)。既往一项回顾性研究指出TURBT标本中无肌层组织的患者中，肿瘤残留率为51.8%，明显高于标本中含肌层组织的患者(51.8%vs.20.9%，P=0.002)[22]。同样也有研究指出初发膀胱癌分期准确性取决于初次手术中是否存在肌层组织，其中62%的标本不含肌层组织的患者发现肿瘤分期升高，而标本中含肌层组织的患者分期升高率仅为30%[23]。因此，标本中有无肌层组织是衡量初次手术质量及决定是否需要二次电切的重要指标。在迄今为止欧洲最大的ERBT的多中心研究中，97.3%的术后肿瘤标本中可发现肌层组织，并且指出无论采用电切或激光，ERBT都是安全有效的[24]。在本研究中，ERBT术标本肌层组织存在率高、肿瘤残余率及分期升高率均较低，进一步表明ERBT可能是减少甚至避免二次电切的有效方法。

研究发现ERBT术后大约63.6%的患者术后第1年内肿瘤多复发于原发灶之外[24]，而TURBT术后高达86%的复发肿瘤位于原发灶[25]。此外一项前瞻性研究发现87例NMIBC患者ERBT术后2年无复发生存率为85.59%[26]。结合膀胱癌生物特性，我们认为ERBT可以完整地切除肿瘤，减少局部肿瘤残余。本研究进一步证实了这一观点，即ERBT术后再行二次电切时肿瘤多残留于原发灶之外，随访期内肿瘤复发及进展率均较低，甚至部分研究在随访期内未见疾病进展。

本研究也存在一些不足之处：①本研究仅纳入6篇文献，且纳入患者的人数较少，故而可能在证据的质量及数量上存在局限性；②本研究仅为单组率Meta分析，未与TURBT进行对比研究，因此尚不能明确指出ERBT可以避免二次电切；③本研究纳入的研究中肿瘤数目均为单发和或肿瘤直径<3 cm。因此，可能存在一定的偏倚，可能高估了ERBT降低二次电切必要性的价值。

综上所述，ERBT标本中肌层组织存在率更高，肿瘤残留、分期升高发生率均较低，可能是减少甚至避免二次电切的有效方法。但由于纳入文献数量较少，样本量较低，需要进一步高质量、大样本的随机对照研究来证实ERBT的优势及其降低二次电切必要性的临床价值。