丁苯酞注射液治疗急性脑梗死患者的效果及安全性的meta 分析

孟维闪 兰 瑞 王保奇

1.河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院脑病科，河南郑州 450000

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是由多种原因引起的脑组织局部血液供应不足，导致脑组织缺血缺氧，变性坏死，从而产生神经功能缺损的表现[1]，其归属于中医“中风”的范畴，世界上目前超过1.04 亿人患有中风后遗症[2]。在我国，ACI 的1 年病死率为14.4%～15.4%，致死/残疾率为33.4%～33.8%。所以应早期治疗，最大限度地减轻功能残疾，改善预后[3]。丁苯酞，常温下是淡黄色油状液体，其注射液于2009 年正式进入临床，具有增加半暗带区脑血流量、抑制神经元凋亡、抑制炎症反应等作用，可改善ACI导致的神经功能缺损[4]。经检索，关于丁苯酞注射液治疗ACI 既往的系统评价，多发表的时间过于久远，未及时更新最新的研究，且多为描述丁苯酞胶囊的研究，结局指标局限于神经功能的修复，研究存在诸多局限性。因此，本研究纳入近5 年的最新随机对照研究（RCT），侧重于研究丁苯酞注射液对ACI 患者血管内皮功能的影响，旨在为丁苯酞注射液在ACI 的治疗中提供更为细致的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索方法

中文检索词以“丁苯酞注射液、急性脑梗死、随机对照、RCT”，英文检索词为“Butylphthalide injection、Stroke、Randomized controlled”，检索的中文文献数据库有CBM、CNKI、Wanfang Data、VIP，英文数据库包括Embase、PubMed。检索时限为2015 年1 月—2020 年10 月。

1.2 纳入标准

（1）研究设计：RCT。（2）研究对象：符合《各类脑血管病诊断要点》中对于脑卒中的诊断标准[5]或其他公认的诊断标准，明确诊断为ACI。（3）干预措施：治疗组采用丁苯酞注射液+常规治疗，对照组采用常规治疗（如降压/降脂/降糖/抗血小板聚集的口服药）。（4）结局指标：①临床有效率，疗效的评定标准参照《中国缺血性卒中风险评估量表使用专家共识》[6]；②美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）[7]；③日常生活活动能力Barthel 指数量表（Barthel index，BI）[8]；④血管内皮生长因子（VEGF）；⑤血栓素A2（TXA2）；⑥不良反应。纳入研究中至少有其中的一项结局指标。

1.3 排除标准

①重复发表；②数据缺失。

1.4 资料提取与文献质量评价

由2 名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，然后比较筛选结果，如有分歧则由第3 位研究者讨论决定是否将其纳入。由2 名研究者独立对纳入文献进行资料提取，包括患者基本信息、干预措施、结局指标等，采用Cochrane 评分手册Handbook 5.1 的偏倚风险评估工具以及改良Jadad 量表对纳入的文献进行质量评价。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4 软件进行数据分析。计量资料资料采用均数差（mean difference，MD），计数资料用相对危险度（relative risk，RR）表示。用I2值检验研究之间异质性，若I2＜50%且P ＞0.1 认为异质性较低，采用固定效应模型；若I2＞50%，或P ≤0.1 则认为异质性较高，采用随机效应模型。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

经初步检索获取到的相关文献850 篇，逐步进行筛选，最终纳入12 项研究[9-20]。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本情况

纳入12 篇文献[9-20]，共1291 例患者，治疗组647 例，对照组644 例，所有文献治疗组和对照组基线描述均具有可比性（P >0.05）。各项结局指标的评价标准一致。文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献质量评价

纳入的研究中4 项[12-14,16]采用了随机数字表法，其余研究未描述具体的随机方法。有2 项研究采用了盲法，其中1 项采用了单盲[18]，1 项研究采用三盲[13]。本研究纳入文献质量较高，经Jadad 量表评分后得出，5 项为高质量研究[12-14,16,18]，1 项研究为5 分[13]。偏倚风险评价见图2。

图2 偏倚风险评价图

2.4 meta 分析结果

2.4.1 丁苯酞注射液对临床疗效的影响 共6 项研究[9,10,12,14,18,20]，484 例患者，异质性检验示异质性较低（I2＜50%，P ＞0.1），故选择固定效应模型进行meta分析。结果显示：治疗组临床疗效优于对照组，差异具有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.16，1.35），P ＜0.000 01]。见图3。

图3 丁苯酞注射液对临床疗效的影响

2.4.2 丁苯酞注射液对NIHSS 评分的影响 共8 项研究[9,11-14,16,18-19]，共720 例患者，异质性检验示存在异质性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用随机效应模型进行meta 分析。meta 分析显示：治疗组NIHSS 评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.76，95%CI（-3.75，-1.76），P ＜0.000 01]。见图4。

图4 丁苯酞注射液对美国国立卫生院神经功能缺损评分的影响

2.4.3 丁苯酞注射液对BI 评分的影响 共7 项研究[9,12-14,16,18-19]，共602 例患者，异质性检验示存在异质性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用随机效应模型进行meta分析。meta 分析显示：治疗组BI 评分高于对照组，差异有统计学意义[MD=10.08，95%CI（6.26，13.90），P ＜0.000 01]。见图5。

图5 丁苯酞注射液对日常生活活动能力Barthel 指数量表评分的影响

2.4.4 丁苯酞注射液对VEGF 的影响 共3 项研究[15,17,18]，223 例患者，异质性检验示存在异质性（I2＞50%，P ＜0.1），故采用随机效应模型进行meta 分析。meta 分析显示：治疗组VEGF 低于对照组，差异有统计学意义[MD=-88.18，95%CI（-140.62，-35.73），P=0.001]。见图6。

图6 丁苯酞注射液对血管内皮生长因子的影响

2.4.5 丁苯酞注射液对TXA2 的影响 共2 项研究[15,17]，145 例患者，异质性检验示存在较低异质性（I2＜50%，P ＞0.1），故采用固定效应模型进行meta 分析。meta 分析显示：治疗组TXA2 低于对照组，差异有统计学意义[MD=-51.2，95%CI（-56.39，-46.01），P <0.000 01]。见图7。

图7 丁苯酞注射液对血栓素A2 的影响

2.4.6 丁苯酞注射液对不良反应的影响 共8 项研究[9,11-14,18-20]，816 例患者，异质性检验示无异质性（I2＜50%，P ＞0.1），故选择固定效应模型进行meta 分析。meta 分析显示：两组不良反应发生率能比较，差异无统计学意义[RR=1.27，95%CI（0.78，2.07），P=0.34]。见图8。

图8 丁苯酞注射液对不良反应的影响

2.4.7 安全性分析 共有8 篇文献对不良反应进行了详细的报道[9,11-14,18-20]，以轻微皮疹、恶心、头晕困倦等为主，症状较轻，均以对症处理。

3 讨论

ACI 是目前我国死亡率最高的疾病，其中80%为缺血性脑卒中，当血管受损时，损伤的内皮细胞会释放多种血管活性物质，受损的组织会释放炎症介质诱发炎症反应。血管内皮是一个多功能器官，可维持血管稳态、调节血管生成、介导炎症等。研究表明，内皮细胞在脑循环可影响神经元、小胶质细胞等功能[21-23]。VEGF 具有促进血管内皮细胞分裂与增殖、促进血管新生、促进内膜修复等功能[24]。丁苯酞注射液临床主要应用于对抗脑缺氧，减轻组织缺血程度等方面。实验研究发现，其通过抗氧化应激、促进神经再生等机制发挥作用，丁苯酞注射液可改善内皮功能，降低炎症因子及氧自由基水平[25-29]。

本研究局限性：①纳入的文献中仅有8 项研究对不良反应进行了详细的报道，其余文献缺乏对不良反应的报道，安全性有待进一步的考量。②纳入的文献中结局指标较为局限。未来研究应继续开展高质量、多中心、大规模的临床试验。试验应明确具体的随机分组方法，严格落实好盲法、分配隐藏。未来不仅要不断更新丁苯酞注射液对神经功能恢复的影响，更要全方面多角度地分析其对血管内皮功能、血管新生等的影响。未来的临床试验应多关注用药后的不良反应，为临床用药提供更多的安全性指导。综上所述，丁苯酞注射液能明显改善急性脑梗死患者的血管内皮功能，减轻炎症反应并改善血管新生，从而延缓疾病的恶化，减少卒中并发症，提高生活质量。