基于FAERS数据库挖掘质子泵抑制剂相关不良事件分析

张秋珍，郑淑芬，钟诗龙，赵承宽，张述耀

[1.汕头大学医学院药理学教研室，广东汕头 515041；2.暨南大学附属广州红十字会医院，广东广州 510220；3.广东省人民医院（广东省医学科学院）药学部，广东广州 510080]

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）是广泛应用于消化性溃疡、胃食管反流病、卓‑艾综合征等酸相关性疾病以及幽门螺杆菌感染、NSAIDs相关性溃疡、上消化道出血、应激性黏膜病变等疾病并作为一线推荐的药物。其通过直接作用于胃壁细胞而抑制胃酸分泌最后环节上的H+/K+‑ATP酶而产生强而持久的抑酸作用，不仅能抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，还能抑制不受胆碱能神经、H2受体阻断剂影响的基础胃酸分泌［1］。因此，临床医师面对患者的胃不适，就经验性用上PPI，并且往往有很好的疗效。患者有腹部不适自觉胃痛时就会拿之前在医院开的药盒到药店对照购买PPI，故临床上PPI超适应证、超疗程、超剂量用药等现象屡见不鲜［2‑3］，这是PPI不良反应发生率及严重不良反应的发生逐年增长的主要原因。

PPI相关不良事件［4‑5］（adverse drug event，ADE）涉及多器官系统，其常见的不良反应包括：胃肠道（腹泻、恶心、腹胀、腹痛、便秘）、肌肉骨骼系统（关节痛、肌痛、肌无力）、血液淋巴系统（全血细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏症）、过敏、肝功能障碍等。此外，PPI曾多次以“抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）、低钙血症和甲状腺激素紊乱、横纹肌溶解、急性全身性皮疹性脓包病（AGEP）、回弹酸分泌过多、胃/十二指肠息肉、慢性肾脏疾病（CKD）/急性肾损伤（AKI）、系统性红斑狼疮（SLE）”等作为其潜在严重危险信号/新安全信息上报于FDA不良事件上报系统，还有个别文献也报道了PPI可能与痴呆、骨折、心肌梗死、肺炎、自发性细菌性腹膜炎、营养缺乏、肿瘤等相关［6］。

目前关于PPI相关ADE的研究甚多，但多数都是关于某医院几年内现有应用PPI患者不良反应的分析，并且多数是针对其中一种PPI或不分类的讨论所有PPI所致的不良反应如何，或者讨论PPI所致的单一类型不良反应的发生情况，而应用大数据分析不同PPI不良反应发生情况并作对比及汇总的研究暂无文献报道。再者，关于PPI与不良事件发生的关系及其不良事件信号强度情况的研究也鲜有报道。

本文将通过FDA不良事件报告系统（FDA Ad‑verse Event Reporting System，FAERS）对奥美拉唑等7种PPI上市后的研究数据进行挖掘分析，揭示不同种类PPI之间不良事件的区别及联系，以及分析PPI与不良事件间的关联强度，以期为临床用药提供参考，促进PPI的合理使用。

1 资料与方法

1.1 数据来源

根据国内外指南搜索PPI的类型，锁定其类型［7］为奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansopra‑zole）、泮托拉唑（Pantoprazole）、雷贝拉唑（rabepra‑zole）、艾司奥美拉唑（esomeprazole）、右兰索拉唑（dexlansoprazole）、艾 普 拉 唑（ilaprazole），通 过OpenVigil 2.1来查询FAERS数据库，搜索上述药物的英文通用名，提取其从2004年第1季度至2020年第4季度共68个季度的不良事件报告，然后下载包含药品不良事件、不良事件上报日期及结果、给药途径、给药剂量、累计用药剂量、患者性别和年龄、报告国家等信息的CSV文件，并导入Microsoft Ex‑cel中进行下一步处理。

1.2 数据筛选与清洗

剔除无法辨认、药名无实际意义、非目标药物以及重复的报告。不良事件根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的“首选术语”（Preferred Term，PT）编码，并按MedDRA23.0版本中的结构归纳到“系统器官分类”（System Organ Class，SOC）中。

1.3 信号挖掘

采用荷兰药物警戒中心首先提出的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法进行数据挖掘，其算法基于四格表（见表1）。该方法计算方便、灵敏度及特异性高、发现早期信号的能力好、结果偏倚少，能较好地反映出PPI不良事件信号强度［8］。

表1 报告比值法四格表Table 1 Report ratio method four grid table

2 结果与讨论

2.1 不良事件报告基本情况

本研究共提取报告：奥美拉唑235 371份、兰索拉唑784 422份、泮托拉唑1 048 576份、雷贝拉唑193 124份、艾司奥美拉唑634 036份、右兰索拉唑289 487份、艾普拉唑107份；经过清洗、筛选后得到不良事件：奥美拉唑25 076份、兰索拉唑96 736份、泮托拉唑109 583份、雷贝拉唑21 100份、艾司奥美拉唑89 054份、右兰索拉唑19 601份、艾普拉唑14份。报告国家、报告时间、患者性别及年龄、药物在事件中发生的作用等基本信息见表2和图1。

图1 PPI不良反应上报例数年度分布Figure 1 Annual distribution of reported cases of PPIadverse reactions

通过“国家药品监督管理局”官网查找可知，艾普拉唑是国内丽珠合成制药有限公司所研发的产品，于2016年上市，临床上应用时间较短，再加上本国应用FAERS上报不良事件的现象较少见，进而导致艾普拉唑在FAERS数据库中挖掘出的不良事件例数较少，仅为14例，且均为全身性疾病和给药部位反应（水肿）以及皮肤皮下组织类疾病（皮疹、红斑）。由于其例数较少，在统计图中描述时几乎在X轴上，故在下面的统计图表中不再列出艾普拉唑的情况。

由表2可知，（1）不管使用的是哪种PPI，女性发生不良反应的概率均高于男性，这与欧洲可疑药物不良反应报告数据库（Eudra Vigilance）中报道的结果一致［9］，因此，提示着女性使用PPI时需要更加留意不良事件的发生。（2）本研究根据未成年（≤17岁）、青年（18～44岁）、中年（45～64岁）、老年（65～84岁）及高龄老年（≥85岁）进行年龄分组，可知奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以及雷贝拉唑PPI相关ADE的发生率中，老年患者略高于中年患者；而艾司奥美拉唑、右兰索拉唑及艾普拉唑则以中年患者居于首位。（3）根据报告国家该项可知，不良反应上报率最高的国家为美国，其次是英、法、加拿大、日本，而我国较少使用FAERS系统上报不良事件。并且从表中得知，不同国家PPI相关ADE的发生率有所不同，美法两国PPI相关ADE中以艾司奥美拉唑占比最高，其次为泮托拉唑、兰索拉唑；日本以雷贝拉唑的发生率最高，英国以兰索拉唑为主，加拿大以泮托拉唑为甚，而由于我国应用FAERS系统的情况较少、各种PPI相关ADE上报例数较少，对比不同PPI相关ADE的发生情况如何的意义不大。（4）关于药物在事件发生的作用：各种PPI相关ADE的发生以药物相互作用所出现的比例较少，且奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以及雷贝拉唑均以伴随作用为主，而艾司奥美拉唑、右兰索拉唑多在事件中充当主要怀疑药物，这表明这两种PPI所上报的ADE的可靠性更高。（5）根据PPI总的上报例数可知，泮托拉唑>兰索拉唑>艾司奥美拉唑>奥美拉唑>雷贝拉唑>右兰索拉唑，这可能与第一代PPI（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）相对于第二代PPI（雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、右兰索拉唑）生物利用度低、抑酸效果受食物及给药时间影响、CYP450酶依赖度高、药代动力学个体差异大等特点有关，因而相同的给药模式下不良反应相对多。当然，不良反应上报例数与药品使用率有很大关系，这很大可能与二代艾司奥美拉唑上报例数高于一代奥美拉唑以及各代PPI相关ADE发生率差异现象相关。

表2 PPI不良事件报告的基本情况Table 2 Basic information of PPIadverse event report[n(%)]

由图1可知，各种PPI相关ADE的上报率有2个逐年上涨的阶段，分别是2004-2012和2013-2018时段；艾司奥美拉唑于2012年达到峰值，上报了20 510例；雷贝拉唑于2018年上报最多达6 346例，而泮托拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、奥美拉唑于2019年ADE例数最多，分别上报了30 481、29 788、9 569、4 797例。PPI相关ADE的年度分布往往与当年药品使用情况以及PPI的长期ADE相关，2013年艾司奥美拉唑和2020年泮托拉唑及兰索拉唑不良反应率的急剧下降，也往往与前一年不良反应例数剧增相关，其能引起各国及群众的关注，并出台相关文件，以控制PPI的使用，或是引起医护人员、患者对PPI看法有所改变，对PPI的使用有所谨慎，因而其使用率急剧下降，不良反应上报例数也就随之减少。

2.2 不良事件信号累及的器官系统

将经过筛选后的6种PPI相关ADE信号进行统计，共计6 537个信号，使用MedDRA系统器官分类对有信号的PT进行分类（见表3和图2）。由于MedDRA是多轴的ADE分类系统，一个PT可能同时存在于多个SOC中，但MedDRA定义了每一个PT的主SOC，本研究通过采用主SOC对生成信号的PT进行分类以避免PT的重复纳入。

由表3及图2可知，（1）PPI不良反应类型数以奥美拉唑居于首位（达1 814种），然后依次是泮托拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑，而右兰索拉唑为最少（仅130种PT信号）。结合表2可知，上报例数居于第4位的奥美拉唑的PT信号数位于之首，说明奥美拉唑的同类型不良反应发生的概率较其他PPI的重现率低，但不良反应的种类居多；右兰索拉唑相关ADE上报例数虽最少，但与雷贝拉唑接近，而右兰索拉唑PT信号数远远小于雷贝拉唑，说明右兰索拉唑的不良反应重现率高，不良反应类型较稳定；PPI的PT信号数与上报例数的排列仅兰索拉唑与艾司奥美拉唑位置对调，其余均与上报例数的排列情况相符，即不良反应类型多的其上报例数也多。（2）关于系统器官分类中的各项PT数，除了泮托拉唑以各类检验检查的信号数排在首位、胃肠道系统疾病列于其后，其余PPI均以胃肠系统疾病的信号数为首；各类PPI的信号数之和最多的前5项为胃肠系统、各类检验检查、感染及侵袭类、肾脏及泌尿系统、血液和淋巴系统相关疾病；而怀孕产褥期围产期状况、产品问题、各类先天性家族性遗传性疾病、耳及迷路类疾病、社会环境信号数最少。

图2 PPI不良事件的系统信号数分布情况Figure 2 Distribution of the number of system signals of PPIadverse events

表3 PPI不良事件的SOC分布（例）Table 3 SOCdistribution of PPIadverse events（cases）

2.3 频数前50的PPI不良反应分布情况

由于PPI相关ADE所涉及的组织器官很广，有信号的PT很多，本文挑选出发生频数最多的前50的PT进行分析，以探讨各种PPI相关ADE的共性和个性（见表4、图3、图4）。

表4和图3是在系统信号个数即PT总数固定的前提下，选取出现次数最多的前50的PT事件，可以直观地看出每种PPI相关ADE所侧重的SOC类型，即可观察到那个系统发生ADE的频率更高。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑均以肾脏及泌尿系统疾病为主，其次是胃肠系统疾病，而艾司奥美拉唑和右兰索拉唑与前者恰恰相反；奥美拉唑还侧重于代谢与营养类、血液和淋巴系统疾病；兰索拉唑趋向于呼吸系统、胸及纵膈疾病和感染及侵袭类疾病以及各类检验检查的异常；泮托拉唑、雷贝拉唑均倾向于代谢与营养类及肝胆系统疾病的发生，但泮托拉唑血液和淋巴系统发生频率也较高，而雷贝拉唑则是心脏相关疾病发生频率较高；艾司奥美拉唑和右兰索拉唑则以呼吸系统、胸及纵膈疾病和肌肉骨骼和结缔组织疾病更为常见。

图3 频数前50的PPI系统信号数分布情况Figure 3 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

表4 频数前50的PPI系统信号数分布情况Table 4 Distribution of PPIsystem signals in the top 50

图4展现的是频数前50的PPI不良事件重叠情况，并以ROR及其95%置信区间展示PPI相关ADE发生的信号强度，且以巧克力黄色系由浅入深的呈现出信号强度的递增趋势，可以更直观地观察各个系统器官中相同不良事件发生情况。FDA报道的潜在严重危险信号/新安全信息中的低钙血症、回弹酸分泌过多（酸反跳）、CKD/AKI均列于上图中，提示着FDA可能需要采取监督行动了。通过此图还能发现：兰索拉唑相关ADE信号强度较高，即药物与不良反应间的关联程度高；并且，发现同一种PPI中，肾脏泌尿系统中的信号强度会比其他系统器官的信号强，也就提示在应用PPI时，需要更加留意肾脏泌尿系统不良反应的发生。

图4 频数前50的不同PPI不良事件重叠情况的信号强度及置信区间Figure 4 Signal intensity and confidence interval of overlap of different PPIadverse events in top 50 frequency

3 结论

本研究通过FAERS数据库挖掘发现：PPI所引起的ADE相当之多，所涉及的器官系统相当之广，用药时需要十分谨慎。但是需要注意的是，FAERS数据库自身存在一定的局限性：其来源以欧美人群为主，该数据库的分析结果不一定能够代表中国人群用药ADE发生情况；其次，其缺乏药品相关性评价并带有随意性及存在低报漏报、内容不完整的情况。因此，FAERS数据库挖掘出的信息仅供参考，不一定代表实际用药情况，需要进行更广泛的随机对照研究以验证FAERS数据库挖掘的结果。