沙库巴曲缬沙坦钠片与盐酸贝那普利片治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的有效性和安全性比较Δ

朱天哲，郑冠群，盛晓东

(常熟市第二人民医院心血管内科，江苏 常熟 215500)

心力衰竭是所有心血管疾病的严重阶段和必达终点，根据心力衰竭发生的时间和速度分为急性和慢性。慢性心力衰竭是指原有慢性心脏病，随时间推移逐渐出现心力衰竭的症状体征，进程缓慢；根据左心室射血分数(LVEF)分类，LVEF<40%的慢性心力衰竭称为射血分数降低的慢性心力衰竭。心力衰竭是全球性的重要公共卫生问题，严重影响患者的生命安全,目前全球患病数约2 600万例[1-2]。心力衰竭患者会发生心脏结构和功能的异常变化，影响心脏收缩和(或)舒张功能，病因种类多且复杂，患者可出现呼吸困难、外周水肿、体循环和肺循环淤血等临床表现，严重影响其正常生活，且加重经济负担[3]。我国心力衰竭患者总数约为420万例，且每年约有50万例新增病例[4]。慢性心力衰竭的治疗重点为长期规范用药，降低病死率和再入院率，延缓心室重构。贝那普利是传统的血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，可用于慢性心力衰竭的临床治疗，沙库巴曲缬沙坦是新型心力衰竭治疗药物，具有血管紧张素受体阻断剂和中性溶酶抑制剂的双重作用，已被证明对射血分数降低的慢性心力衰竭有较好的疗效和安全性，受到国内外部分指南和文献推荐用于射血分数降低的慢性心力衰竭的治疗[5-9]。但是,沙库巴曲缬沙坦的有效性和安全性是否优于贝那普利存在争议。因此，本研究拟比较沙库巴曲缬沙坦钠片与盐酸贝那普利片治疗射血分数降低的慢性心力衰竭的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取常熟市第二人民医院于2018年12月至2019年12月收治的射血分数降低的慢性心力衰竭患者102例。纳入标准：(1)年龄≥18岁，诊断为慢性心力衰竭且LVEF<40%；(2)了解本研究内容且同意签署知情同意书；(3)医院伦理委员会批准同意。排除标准：(1)严重肝肾功能障碍或患有恶性肿瘤；(2)对本研究所用药物或其组分过敏；(3)依从性差，不按医嘱用药；(4)失访。根据随机数表的原则和不透明信封的方法将其分为ARNI组和ACEI组，每组51例。经统计学分析发现，两组患者的年龄、性别、血压、心率、病因、美国纽约心脏病学会(New York heart assocication，NYHA)心功能分级及LVEF等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示本研究具有可行性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

患者入组后常规接受心力衰竭的对症支持处理和标准治

疗：持续心电监护、卧床休息、低盐低脂饮食、控制液体摄入、根据患者个体情况抗凝、强心、利尿和吸氧。在标准治疗的基础上，ARNI组患者接受沙库巴曲缬沙坦钠片[规格：以沙库巴曲缬沙坦计50 mg(沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg)]治疗，ACEI组患者接受盐酸贝那普利片(规格：5 mg)治疗。沙库巴曲缬沙坦钠片首先以1次50 mg，1日2次，用药2周；然后以1次100 mg，1日2次，用药2周；之后加量至1次200 mg，1日2次，维持治疗。盐酸贝那普利片的给药方案为1次10 mg，1日1次。若未出现药品不耐受、严重不良反应等停药标准，所有患者均连续治疗12个月。

成立随访小组，入组时征得患者同意，为其建立随访档案，通过电话随访和门诊复诊2种方式完成随访。随访内容包括患者主观感受如夜间睡眠状况、体力变化,心功能检测值和炎症因子、心肌损伤因子检验值。通过患者及其家属的症状描述及检验结果完成。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能：通过心功能指标判断，包括舒张期左心室后壁厚度(LVPWD)、LVEF、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室整体纵向应变(GLS)、径向应变(GRS)和圆周应变(GCS)。

1.3.2 心肌损伤标志物：N端前体脑钠肽(NT-ProBNP)水平与心力衰竭严重程度呈正相关性，与患者的心功能和血流动力学情况密切相关，降解部位为肝脏、肌肉等器官组织，受脑啡肽酶抑制剂等药物的影响相对较小，适合心力衰竭患者的疗效监测和预后评估；血清肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)是心肌损伤的标志物，与患者的病程进展、心功能、血流动力学和终点结局呈正相关性，此外，cTnⅠ几乎可以在所有心力衰竭患者的血清中检测到，因此，可作为心力衰竭患者的预后效果评估[10]。

1.3.3 炎症介质及心肌纤维化标志物[10]：经典炎症因子白细胞介素(IL)1、IL-6已被证明与心力衰竭的病程进展显著相关；新型炎症标志物可溶性肿瘤生成抑制因子2蛋白(sST2)的血清水平相对稳定，不受BMI、年龄和肾功能等影响，特异度高，与慢性心力衰竭患者的预后负相关，可作为心力衰竭临床疗效及预后评估的生物标志物。

1.3.4 不良反应及事件：观察并记录患者住院期间和随访期间发生的任何不良反应、心血管事件发生情况及死亡情况。

1.4 疗效评定标准

显效：胸闷、呼吸困难等临床症状及体征基本消失，HYHA心功能分级改善≥2级；有效：临床症状及体征得到明显改善，HYHA心功能分级改善1级；无效：临床症状体征及心功能分级无明显改善甚至出现加重[11]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

ARNI组51例患者中，显效和有效共46例，总有效率为90.20%。ACEI组51例患者中，显效和有效共38例，总有效率为74.51%。ARNI组患者的治疗总有效率显著高于ACEI组，差异有统计学意义(χ2=4.32,P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者治疗前后的心功能指标水平比较

治疗前，两组患者的LVPWD、LVEF、LVEDD、GLS、GRS和GCS的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，所有患者的 LVEF均较治疗前明显升高，LVPWD、LVEDD均明显降低；且ARNI组患者的LVEF升高幅度更大，LVPWD、LVEDD的降低幅度更大，差异均有统计学意义(P<0.05);两组患者的GLS、GCS得到明显改善，且组间的差异均有统计学意义(P<0.05)；GRS得到部分改善，但组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的心功能指标水平比较Tab 3 Comparison of cardiac function parameters between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后炎症因子和心肌损伤标志物比较

治疗前，两组患者的NT-ProBNP、 cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的NT-ProBNP、cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2均较治疗前明显降低，且ARNI组患者的降低幅度更大，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症因子和心肌损伤标志物比较Tab 4 Comparison of inflammatory factors and myocardial injury markers between two groups before and after treatment

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

共随访12个月，ARNI组患者发生低血压1例，咳嗽1例，再入院1例，未发生高钾血症和死亡；ACEI组患者发生低血压1例，咳嗽1例，再入院4例，死亡1例，未发生高钾血症。两组患者的低血压和咳嗽不良反应经及时处理，未影响本研究疗程。

3 讨论

目前，用于改善慢性心力衰竭发病率和死亡率的药物包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻断剂以及部分患者适用的盐皮质激素受体拮抗剂[11]。沙库巴曲缬沙坦是一种抑制血管紧张素受体脑啡肽酶的新型药物，沙库巴曲经代谢活化产生活性代谢物LBQ657，通过对脑啡肽酶活性的抑制和利钠肽系统的增强，靶向作用于心力衰竭的病理生理学过程，利钠肽可通过血管舒张、醛固酮分泌减少、血管加压素分泌减少、交感神经刺激抑制、肾小球滤过率增加和心肌纤维化保护来帮助缓解射血分数降低的慢性心力衰竭中的神经激素失衡，增强利钠肽系统作用[12-13]。缬沙坦可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制交感神经兴奋，与沙库巴曲合用可预防心脏重塑，有利于心肌细胞的存活[14]。与ACEI或血管紧张素受体阻断剂相比，沙库巴曲缬沙坦的效果更加显著，因为脑啡肽酶抑制剂与肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂的协同作用，可防止心脏重构和支持心肌细胞存活[15-17]。

本研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦可改善射血分数降低的慢性心力衰竭患者的心功能，降低血清 NT-proBNP、cTnⅠ、IL-1、IL-6及sST2，安全性良好，且在治疗有效率和改善指标方面显著优于贝那普利。贝那普利是一种ACEI，可阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的兴奋性以改善心肌重构，从而发挥治疗心力衰竭的作用；而沙库巴曲缬沙坦通过抑制脑啡肽酶酶与阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥协同作用。研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡(HR=0.80，95%CI=0.71～0.89)和心力衰竭住院(HR=0.79，95%CI=0.71～0.89)风险，两种主要心血管死亡模式(猝死和心力衰竭恶化死亡)的风险同样显著降低，全因死亡率降低了16%(95%CI=7%～24%)[5]。但也有研究结果发现，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，在亚洲人群中的有效性没有差异[18-19]。

综上所述，与盐酸贝那普利片相比，沙库巴曲缬沙坦钠片对改善射血分数降低的慢性心力衰竭患者的心功能、炎症因子和心肌损伤标志物的效果更好，临床疗效更佳，且安全性相当。