妇科千金片(胶囊)联合克林霉素治疗盆腔炎疗效与安全性的系统评价Δ

王卓媛，白换换，苟小军，赵 艳，吴 嫣#

(1.陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046； 2.上海市宝山区中西医结合医院妇产科，上海 201999)

盆腔炎(pelvic inflammatory disease，PID)为女性内生殖器及其周围的结缔组织和盆腔腹膜发生的炎症，该病属于上生殖道感染，包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管-卵巢脓肿、盆腔结缔组织炎症及盆腔腹膜炎。急性PID的症状和体征复杂，通常较难诊断。症状轻微的PID，不易被发现，若延误诊治可能会转成慢性PID并导致上生殖道感染后遗症(输卵管因素不育和异位妊娠)[1]。PID的发病机制尚未被完全阐明，有些具有轻度或者非特异性症状(如阴道异常出血、性生活困难和阴道排液)的病例可能因未能识别而漏诊[2]。PID的反复发作可能会引发自身防御机制的破坏，造成不孕，且10%～15%的女性会出现PID的反复发作。目前，西医认为，引起PID的病原体主要为淋病奈瑟菌和沙眼衣原体2种[3]。临床研究结果证实，治疗PID主要以静脉注射和口服抗菌药物为主，疗效明显[4]。西医治疗PID多以抗菌、抗炎为主要手段，能够缓解短期的急性症状，但其具有诸多弊端，如无法彻底根治、毒副作用较大、患者易产生耐药性[5]。中医认为，PID发病的主要外因是湿热、毒邪，主要内因是阴阳失调、正气不足[6]。中医内治法(辨证论治、古方今用、自拟方以及中成药等)治疗PID的疗效确切，毒副作用较小[7]。本研究旨在系统评价妇科千金片(胶囊)联合克林霉素治疗PID的临床疗效，为PID的临床辅助治疗提供一定的证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：已发表的妇科千金片(胶囊)联合克林霉素治疗PID的临床随机对照试验，纳入文献的语言不限。

1.1.2 研究对象：符合《中华妇产科学》《中医妇科学》和《中药新药临床研究指导原则》等中PID诊断标准的患者。

1.1.3 干预措施：研究组患者使用妇科千金片(胶囊)与克林霉素联合治疗，对照组患者单纯使用克林霉素治疗。

1.1.4 结局指标：结局指标包括临床治疗有效率、不良反应发生率、下腹疼痛改善情况和白带量改善情况。

1.1.5 排除标准：(1)非随机对照研究；(2)实验模型以动物作为研究对象；(3)研究组干预措施非妇科千金片(胶囊)和克林霉素，对照组干预措施非克林霉素；(4)个案报道；(5)二次发表的文献或原始数据不全的文献。符合以上任意一条者均予以排除。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed以及the Cochrane Library等数据库，检索时限为从建库至今。中文全文检索词包括“妇科千金胶囊”“妇科千金片”“克林霉素”和“盆腔炎”；英文全文检索词包括“FukeQianjin”“Clindamycin”和“pelvic inflammatory disease”。

1.3 文献筛选与资料提取

将已检索到的全部文献的题目录入Endnote软件，排除重复文献；通过阅读题目和摘要，初步排除不达标的文献；下载剩余文献，通过阅读全文，纳入符合标准的文献。提取所纳入文献的一般资料进行整理。

1.4 方法学质量评价

使用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具进行文献质量评价，包括以下条目：(1)随机分配方案的产生；(2)对患者和医师是不是实施盲法；(3)结果评价是不是实施盲法；(4)是不是隐藏分配方案；(5)是不是选择性报道的研究结果；(6)结果数据完整与否；(7)是不是存在其他偏倚。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)，从病例选择、可比性、结局事件评估及随访完整性等方面对纳入文献进行质量评价，评分≥6分认为文献质量较好，纳入分析，评分≥7分为高质量文献。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta分析)。连续性变量数据采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%置信区间(CI)进行描述，二分类变量采用相对优势比(OR)及其95%CI表示的效应量大小进行描述。采用I2进行异质性分析，若I2<50%，则认为异质性可忽略，使用固定效应模型；若I2>50%，则认为存在不可忽略的异质性，使用随机效应模型，并进行敏感性分析。采用漏斗图来判断发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

在各数据库中检索，共得到291篇文献；删除重复文献89篇；对剩余文献的题目及摘要进行阅读，剔除64篇；对全文进行详细阅读，剔除不合标准的文献126篇，最终纳入12篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的12篇文献[8-19]均为国内的研究，患者共1 426例。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of involved studies

2.3 纳入文献的质量评价

纳入的12个研究[8-19]中，有1个研究[15]提及抽签法分组；有10个研究[8-14，16-17，19-20]提及随机分组，但未明确提及随机方法；有1个研究[18]未提及分组方法；有1个研究[11]未对受试者及研究人员施盲，其余研究分配隐藏均不清楚；所有研究均未提及盲法；所有研究均无失访情况，见表2。

表2 纳入文献的质量评价Tab 2 Quality evaluation on involved studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率：12篇文献[8-19]提及临床治疗有效率，涉及研究组

患者715例，对照组患者711例。各研究间不存在异质性(I2=0%<50%，P=0.72)，使用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的治疗有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(OR=3.31，95%CI=2.38～4.59，Z=7.15，P<0.000 01)，见图2。

图2 两组患者治疗有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Meta-analysis of comparison of effective rate between two groups

2.4.2 不良反应发生率：6篇文献[8-9，12，14，18-19]提及不良反应，涉及研究组患者322例，对照组患者318例。各研究间存在异质性(I2=40%<50%，P=0.14)，但异质性较低，使用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.43，95%CI=0.25～0.74，Z=3.04，P=0.002)，见图3。

图3 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.3 下腹疼痛改善情况：4篇文献[9，11，15，18]提及下腹疼痛改善情况，涉及研究组患者161例，对照组患者161例。各研究间存在的异质性较高(I2=98%>50%，P<0.000 01)，故选择随机效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者下腹疼痛改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.73，95%CI=-0.84～-0.62，Z=12.80，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者下腹疼痛改善情况比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of improvement of hypogastralgia between two groups

2.4.4 白带量改善情况：3篇文献[9，11，18]提及白带量改善情况，涉及研究组患者133例，对照组患者133例。各研究间存在的异质性较高(I2=95%>50%，P<0.000 01)，故选择随机效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者白带量改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.80，95%CI=-0.98～-0.61，Z=8.38，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者白带量改善情况比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of improvement of leucorrhea amount between two groups

2.4.5 发表偏倚评估：对妇科千金片联合克林霉素对比克林霉素治疗PID的有效率结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示,漏斗图不对称，可能存在发表偏倚，见图6。

图6 有效率的倒漏斗图Fig 6 Inverted funnel chart of effective rate

3 讨论

近年来，PID对女性的身心健康和生活产生了巨大的影响，其发病率逐渐升高。炎症反应是慢性PID的重要病理特征，主要表现为局部盆腔组织纤维化，局部盆腔组织硬化和粘连，炎症细胞大量浸润并合成，分泌大量炎症介质，C反应蛋白、肿瘤坏死因子α和白细胞介素6均为慢性PID具有重要诊断意义的炎症因子[20]。从西医角度看，克林霉素可有效改善PID患者的临床症状、血液流变学、白细胞介素18及C反应蛋白水平[21]。克林霉素为林可霉素的半合成衍生物，作用机制为抑制细菌蛋白合成，除对厌氧菌具有广谱高效的抗菌活性外，对革兰阳性需氧菌的疗效也较好[22]；但常由于急性期不规则的用药或疗程不足，或是由于患者产生耐药性等使病情反复发作，产生过敏反应，而PID的反复发作会对女性的生活质量造成巨大的影响。从中医角度看，PID的病机为气血失和、经络受阻，临床治疗中以活血化瘀、行气止痛的方法进行治疗。妇科千金片(胶囊)由千斤拨、金樱根、穿心莲、功劳木、单面针、当归、鸡血藤和党参组成，具有清热凉血、益气化淤的功效。千斤拔、穿心莲具有清热解毒的功效，可以起到消炎的作用；金樱根固精涩肠；鸡血藤舒筋活血；当归、党参具有活血养血、益气健脾的功效。妇科千金片(胶囊)的临床疗效显著，应用广泛。现代药理试验结果表明，妇科千金片(胶囊)有一定的抑菌效果，针对大肠杆菌、白色链球菌、乙型溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌效果显著，与克林霉素联合应用的抑菌效果显著[23]。克林霉素针对细菌所引发的炎症起到很好的抑制作用，妇科千金片(胶囊)不仅对PID湿热瘀滞互结的基本病机起作用，还能够对服用克林霉素产生的耐药性有很大程度的改善，二者协同作用，效果显著。

本研究纳入的文献共12篇，合计1 426例女性PID患者，其中，研究组患者715例，对照组患者711例。本次Meta分析结果显示，妇科千金片联合克林霉素治疗PID的综合疗效、下腹疼痛改善情况和白带量改善情况皆优于单纯使用克林霉素，不良反应发生率更低，因此有较高的安全性。

本研究系统评价了妇科千金片联合克林霉素治疗PID的临床疗效以及安全性，但也有一系列的不足之处。目前，妇科千金胶囊主要应用于我国，在国外其他地区的研究数据尚不明确，有待发掘；纳入的文献中，有文献未提及不良反应以及随访时间，因此可能会引起偏倚；大多数文献未提及随机序列方法，对受试者以及医师未施盲，可能会对疗效结果产生影响；分析结果表明，妇科千金片联合克林霉素可有效改善PID的综合表现，但仍存在一定的局限性，本次纳入样本量少，可能影响结果统计效能，期望丰富样本量进一步得到更为准确的循证医学依据。

综上所述，妇科千金片联合克林霉素治疗PID，可以提高临床疗效，对PID所引起的下腹疼痛、白带量多等症状有良好的改善效果，无严重不良反应，本研究结果对临床治疗有一定指导意义。但是，受到纳入文献质量的影响，上述结果需更多质量高、样本量大的研究加以验证。