心血管内科住院患者心电图QT间期延长的风险因素研究Δ

王 哲，马英杰

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院药学部，北京 100038； 2.临床合理用药评价北京市重点实验室，北京 100038； 3.临床合理用药评价国际合作联合实验室，北京 100038)

心电图QT间期延长可以由心动过缓、低钾血症和心肌梗死等多种诱因引起，尤以同时使用多种QT间期延长药物最易诱发[1]。QT间期延长所致的获得性长QT间期综合征(acquired long QT syndrome，ALQTS)极易引起以尖端扭转型室性心动过速为代表的恶性室性心律失常，极大地增加了患者发生临床猝死的风险。因此，在临床用药过程中，及时发现QT间期延长药物多重使用处方以及多重高风险并存的患者，可以有效减少ALQTS的发生。研究结果显示，目前在可以预警的病例中，有75%～95%的病例被忽视[2]。因此，预测ALQTS发生的风险因素成为研究热点。2013年，Tisdale等[3]设计了参考8项风险因素的评分系统，且国内已有心血管临床药师将该评估系统用于临床实践，有效地减少了ALQTS的发生[4]。但针对心血管内科患者住院期间影响QT间期的风险因素的研究却较少。本以及拟利用心血管内科住院患者数据，评估心血管内科患者住院期间导致ALQTS发生的风险因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源

国内多项研究结果显示，在心血管内科住院的患者，尤其是合并急性心肌梗死和心律失常的患者更易发生QT间期延长，且与其他科室相比，心血管内科患者的心电图监护数据更为完整[5]。因此，本研究对某三级甲等医院(以下简称“该院”)信息系统检索到的2019年1月心血管内科普通病房和监护室全部住院患者的数据进行分析。在此期间的住院患者共254例，排除没有评分检测数据和心电图数据不完善的患者34例，最终纳入220例患者。患者纳入、排除标准及其过程见图1。

图1 患者纳入、排除标准及其过程Fig 1 Criteria and process of inclusion and exclusion of patient

1.2 方法

1.2.2 QT间期延长药物的筛选：将药品说明书标注和文献报道的可以引起QT间期延长的药物与该院药品目录对比，筛选出该院目前可能引起QT间期延长的药品目录。

1.2.3 QT间期延长的风险因素：参考Tisdale等[3]设计的QT间期延长风险评分系统，结合临床实际情况，共考量以下8项因素。(1)入院时QTc>450 ms；(2)女性；(3)年龄≥68岁；(4)入院时低钾血症(血清钾水平≤3.5 mmol/L)；(5)急性心肌梗死；(6)心力衰竭；(7)使用风险药物；(8)败血症。但该院心血管内科在此期间未收治败血症患者，因此，根据临床实际情况纳入前7项风险因素，分析相关性。其中，以入院时肌酸激酶同工酶、肌红蛋白和肌钙蛋白阳性作为急性心肌梗死的评定指标；以包括有心脏彩超或B型利钠肽(BNP)结果支持的纽约心脏病协会(New York heart association，NYHA)心功能分级3级或4级心力衰竭诊断作为心力衰竭的评价指标。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本情况

最终纳入的220例患者中，男性患者124例，女性患者96例；≥85岁的患者9例，68～<85岁的患者77例，<68岁的患者134例；共有29例患者使用袢利尿剂，其中4例使用了托拉塞米，25例使用了呋塞米；急性心肌梗死患者21例，NYHA心功能分级3级以上的心力衰竭患者23例；使用QT间期延长药物44例次，其中12例患者使用了2种以上QT间期延长药物；最终有19例患者发生了ALQTS。

2.2 可引起QT间期延长的药物

检索目前有报道可以引起QT间期延长的药物，对照该院药品目录，筛选出该院QT间期延长风险药物，并根据药品给药方式(口服给药、静脉给药及其他给药方式)进行标注，结果见表1。

表1 具有QT间期延长风险的药物类别及具体药品Tab 1 Categories and specific drugs with the risk of prolonged QT intervaln

2.3 ALQTS风险因素的单因素分析结果

χ2检验结果显示，按照0.1的检验水准，低钾血症与ALQTS无相关性(P>0.1)，入院时QTc>450 ms、女性、年龄、急性心肌梗死、心力衰竭和使用QT间期延长药物与ALQTS有相关性(P<0.1)，见表2。

表2 ALQTS风险因素的单因素分析结果Tab 2 Results of single factor analysis on ALQTS risk factor

2.4 Hosmer和Lemeshow检验结果

Hosmer和Lemeshow检验结果见表3。由表3可知，模型拟合优度较高(P>0.05)，当前数据中的信息已经被充分提取。

表3 Hosmer和Lemeshow检验结果Tab 3 Results of Hosmer and Lemeshow test

2.5 ALQTS风险因素的多元Logistic回归分析结果

进一步将单因素分析中有统计学意义的变量(P<0.1)以及专业上认为对结局有影响的变量纳入多因素Logistic回归模型，结果见表4。表4显示，入院时QTc>450 ms、使用风险药物与ALQTS有相关性(P<0.05)，其余指标对因变量的影响均无统计学意义(P>0.05)。

表4 ALQTS风险因素的多元Logistic回归分析结果Tab 4 Results of multivariate logistic regression analysis on ALQTS risk factors

3 讨论

3.1 医疗干预可以降低低钾血症、年龄、性别和伴发疾病与ALQTS的相关性

既往研究结果显示，低钾血症是导致ALQTS的重要诱因之一[8]。但本次统计结果显示，在规范治疗的心血管患者中，入院时低钾血症与患者住院期间ALQTS的发生不具有相关性。临床补钾治疗对于血钾的干预可以消除入院时低钾血症导致的住院患者ALQTS的发生。多因素回归分析结果也没有观察到高龄和女性对QT间期延长有显著影响。女性自身KCNH2基因遗传学特点导致其在使用QT间期延长药物时比男性更易发生Ikr通道相关的心律失常[9]。高龄可能导致心肌细胞内游离钙增加，从而引起复极时间延长[10-11]。但是，规律地对离子和心率进行监控，异常的血钾、血钙水平和心率都会得到及时干预，因此，多因素回归分析中也未观察到这些风险因子与住院患者ALQTS的发生具有相关性。伴发疾病也可以导致患者发生QT间期延长的风险增高。慢性心力衰竭可以导致心室肌发生病理性重构并引发心肌主要外向电流减弱[12-13]。急性冠脉综合征导致心肌细胞代谢障碍，引起心肌细胞电生理和离子通道病理性改变，缺血区可表现出QT间期及Tp-Te间期的延长[5，14]。但在心肌梗死及心力衰竭患者入院规范治疗后，缺氧得到及时的缓解，这些明确可以诱发ALQTS的伴发疾病与患者入院期间ALQTS的发生不再具有相关性。

3.2 基线QT间期延长是住院患者发生ALQTS的重要风险因素

本研究结果显示，在规范治疗的心血管住院患者中，入院时QTc>450 ms和使用QT间期延长风险药物是患者住院期间发生QT间期延长的风险因素。Singh等[15]的研究结果显示，在没有结构型心脏病的人群中，先天性长QT间期综合征(congenital long QT syndrome，CLQTS)是诱发心源性猝死的重要原因之一。Woosley[16]通过研究发现，在日常生活中，甘草、葡萄柚及蘑菇等食物可能导致每年数百万人尤其是CLQTS人群受到威胁。Weeke等[17]在丹麦进行的一项多中心研究结果显示，CLQTS人群处方中应避免使用QT间期延长风险药物。实际上，很多QT间期延长风险药物可以有替代治疗方案。因此，在高风险人群的治疗中，尤其是在基线QTc>450 ms的人群中，应避免使用QT间期延长风险药物。对于ALQTS高风险人群，在必须使用QT间期延长风险药物时，应由具备专业知识的专科医师进行指导及监护。对于条件性导致QT间期延长的药物，可以调控其用药时间及剂量，以避免对高危人群的损害。

3.3 使用QT间期延长风险药物是心血管内科患者住院期间发生ALQTS的诱因

药物不仅可以导致CLQTS患者QT间期延长，在正常人群中也有同样作用[6]。从心肌电生理学角度分析可知，QT间期延长是由于心肌细胞外向电流减少或内向电流增加所致。理论上，可以引起外向电流减少或内向电流增加的药物均会导致QT间期延长。在该院药品目录中，已经筛查出34种可能引起QT间期延长的药品，除心血管科常用药物外，很多为抗感染、抗肿瘤和抗过敏治疗的一线用药，涉及科室包括但不限于心内科、呼吸科、消化科、重症医学科和内分泌科等。从本研究结果也可以看出，使用风险药物是导致心内科患者住院期间发生ALQTS的重要诱因。

2019年，泰国对26家综合医院进行的研究结果显示，精神病患者在住院治疗过程中，绝大多数患者处方中有因相互作用而增加QT间期延长风险的药物联合应用，且这种处方使用率逐年升高，但并未引起重视[18]。Wolf等[19]的研究结果显示，在呼吸道感染患者中，感染不会导致QT间期延长，而具有QT间期延长作用的抗菌药物才是导致肺炎住院患者QT间期延长的主要原因。新型冠状病毒肺炎患者在住院治疗期间，如使用了羟氯喹或羟氯喹和其他有QT间期延长作用的抗菌药物，也将导致QT间期延长，当患者的QTc>500 ms时，应在给药2～4剂后每2～4 h检测1次QTc直至稳定，或减少药物使用剂量[20]。因此，预防患者住院期间使用各种风险药物导致的ALQTS应引起各科室医师、护士及临床药师的高度重视。

鉴于药物诱发ALQTS的明确性，各国对于预防药物引起的ALQTS都十分重视[21]。但是，由于风险药物涉及科室众多且不同药物导致QT间期延长和诱发尖端扭转性心律失常的能力不一样，很难制定统一的标准。目前，国际上通过临床决策支持系统(clinical decision support systems，CDSS)提供预警和通过“全面离体致心律失常风险评价项目”(comprehensiveinvitroproarrhythmia assay，CiPA)[22]建立真实世界研究模型，指导药物研发，以促进高QT间期延长风险药物的淘汰。在国内，还没有基于我国人群的CiPA项目的研发。因此，加强住院患者ALQTS诱发药物的监护以及干预多重QT间期延长风险药物联合应用处方，是目前较为有效的预防措施。

3.4 展望

本研究具有一定的局限性。该院心血管内科在研究期间未收治败血症患者，因此，尚未观察到败血症在抗菌治疗后是否依然可以诱发ALQTS。在药物方面，由于药物对电流影响的强弱不同，药物引起QT间期延长的风险不尽相同，但本研究没有对药物进行分层考察。美国Credible Meds网站将QT间期延长风险药物按照其可能诱发的风险分为4级，即明确、可能、条件性和CLQTS患者禁用[21]。分级评估可以为高风险人群使用QT间期延长风险药物提供更明确的参考依据。下一步将扩大研究科室范围，纳入更多具有心电监护数据的患者，并进一步按照风险等级及给药方式分类评估各种QT间期延长风险药物与ALQTS发生的关联程度。