甲磺酸阿帕替尼递增式给药治疗晚期胃癌有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，张 田，赵紫楠，李 琼，李文英，张白歌，马 琳，金鹏飞

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院), 北京 100730)

世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》中的数据表明，胃癌是全世界常见的恶性肿瘤，2012年中国新增和死亡胃癌患者数占全世界的40%以上。根据中国肿瘤登记中心公布的《2015年中国肿瘤登记年报》，我国胃癌年新发病例超过42万例，发病率和死亡率均居各种恶性肿瘤的第3位。目前，晚期胃癌已经有多种标准的一线或二线治疗方案，但在二线治疗方案失败后，部分身体耐受性仍然良好的患者迫切需求安全有效的继续治疗方案，以期获得生存时间并改善生活质量[1]。甲磺酸阿帕替尼为我国研制的新型口服小分子血管内皮生长因子受体2(vascularendothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)络氨酸激酶抑制剂，其药品说明书中建议使用剂量为850 mg/d，但在临床应用中发现多数患者在初始用药时无法耐受该剂量[2]。国内有多项研究结果表明，晚期胃癌患者从小剂量开始，以递增给药方式口服甲磺酸阿帕替尼可以保证治疗效果，还可以有效降低不良反应发生率，提高患者用药耐受性。已经有多项研究结果证明，甲磺酸阿帕替尼在我国晚期胃癌三线及三线以上治疗中是有效和安全的。基于其出色的有效性、安全性及药物经济学优势，甲磺酸阿帕替尼作为国家重大新药创制专项药品于2017年成功进入国家医保目录。本研究对甲磺酸阿帕替尼递增式给药治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行系统评价，为临床合理用药提供指导和依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究对象：临床诊断为晚期胃癌的患者，不限制其国籍、种族和性别。

1.1.3 干预措施：研究组的治疗方案为以递增式给药方案口服甲磺酸阿帕替尼，第1周250 mg，1日1次；第2周500 mg，1日1次；第3周850 mg，1日1次，均为早餐后30 min服用。对照组的治疗方案为甲磺酸阿帕替尼的药品说明书推荐常规剂量，850 mg，1日1次，早餐后30 min服用。

1.1.4 结局指标：不限定。其中，客观疗效评价标准参考实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展；缓解率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%；疾病控制率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数+疾病稳定病例数)/总病例数×100%[3]。

1.1.5 排除标准：(1)重复发表的文献；(2)无法提取有效数据的文献；(3)非中英文文献；(4)动物实验。

1.2 文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)和中国生物医学文献数据库(CBM)，检索时限均为建库至2021年2月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Apatinib”“Advanced gastric cancer”“AGC”“increasing dose”和“RCT”；中文检索词为“阿帕替尼”“晚期胃癌”“递增”和“随机对照”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位作者独自完成文献筛查、资料提取并交叉核对。如遇分歧，与第三方讨论后解决。提取的内容有：(1)纳入的RCT的基本信息；(2)纳入的RCT的基线特征；(3)具体治疗方案；(4)评价偏倚风险的要素；(5)结局指标[4]。

1.4 方法学质量评价

由2位作者按照Cochrane Handbook推荐的风险评估标准[5]对纳入的RCT进行方法学质量评价，并交叉核对。如遇分歧，与第三方讨论后解决[4]。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用比值比(OR)为效应指标，各效应量均提供点估计值和95%置信区间(CI)[4]。通过χ2检验和I2衡量异质性，如果各研究间同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效应模型，P≤0.05表示差异有统计学意义；若各研究间存在异质性(I2>50%，P<0.1)，需要分析异质性的来源，对于明显的临床异质性采用亚组分析、敏感性分析或描述性分析等方式处理，剔除临床异质性影响后，采用随机效应模型进行荟萃分析(Meta分析)[4]。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库共检索到34篇文献，均为中文文献，经过剔重、复筛等逐步筛选，最终纳入6项RCT，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价结果

最终纳入6篇文献[6-11]，共包括521例患者(研究组患者261例，对照组患者260例)。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation of included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 完全缓解率：6项研究[6-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的完全缓解率，包括521例患者，各研究间不存在异质性(P=0.74，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的完全缓解率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.32，95%CI=1.38～3.91，P=0.002<0.01)，见图3。

图3 两组患者临床治疗完全缓解率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of clinical complete remission rate between two groups

2.3.2 部分缓解率：6项研究[6-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的部分缓解率，包括521例患者，各研究间不存在异质性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析

结果显示，研究组患者的部分缓解率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=1.68，95%CI=1.16～2.43，P=0.006<0.01)，见图4。

图4 两组患者临床治疗部分缓解率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of clinical partial remission rate between two groups

2.3.3 疾病控制率：4项研究[7，9-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的疾病控制率，包括287例患者，各研究间不存在异质性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的疾病控制率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.68，95%CI=1.64～4.40，P<0.000 1)，见图5。

图5 两组患者临床治疗疾病控制率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of disease control rate between two groups

2.3.4 缓解率：5项研究[6-9，11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的缓解率，包括480例患者，各研究间不存在异质性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的缓解率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.76，95%CI=1.80～4.23，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者临床治疗缓解率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of clinical remission rate between two groups

2.3.5 疾病进展率：4项研究[7，9-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌的疾病进展率，包括288例患者，各研究间不存在异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的疾病进展率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.38，95%CI=0.23～0.62，P=0.000 1<0.01)，见图7。

2.3.6 蛋白尿发生率：6项研究[6-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的蛋白尿发生情况，包括521例患者，各研究间不存在异质性(P=0.26，I2=23%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的蛋白尿发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(RD=-0.06，95%CI=-0.12～-0.00，P=0.04<0.05)，见图8。

2.3.7 手足综合征发生率：6项研究[6-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的手足综合征发生情况，包括521例

患者，各研究间不存在异质性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的手足综合征发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.26，95%CI=0.16～0.43，P<0.000 01)，见图9。

图9 两组患者手足综合征发生率比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of incidence of hand-foot syndrome between two groups

2.3.8 胃肠道反应发生率：6项研究[6-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的胃肠道反应发生情况，包括521例患者，各研究间不存在异质性(P=0.90，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的胃肠道反应发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.22，95%CI=0.13～0.37，P<0.000 01)，见图10。

图10 两组患者胃肠道反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 10 Meta-analysis of comparison of incidence of gastrointestinal reaction between two groups

2.3.9 肝功能异常发生率：4项研究[6-7，9-10]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的肝功能异常发生情况，包括361例

患者，各研究间不存在异质性(P=0.20，I2=36%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的肝功能异常发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(RD=-0.07，95%CI=-0.13～-0.01，P=0.02<0.05)，见图11。

图11 两组患者肝功能异常发生率比较的Meta分析森林图Fig 11 Meta-analysis of comparison of incidence of abnormal liver function between two groups

2.3.10 消化道出血发生率：5项研究[6-7，9-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的消化道出血发生情况，包括421例患者，各研究间不存在异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的消化道出血发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(OR=0.26，95%CI=0.11～0.64，P=0.003<0.01)，见图12。

图12 两组患者消化道出血发生率比较的Meta分析森林图Fig 12 Meta-analysis of comparison of incidence of gastrointestinal bleeding between two groups

2.3.11 高血压发生率：5项研究[6-7，9-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的高血压发生情况，包括421例患者，各研究间不存在异质性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的高血压发生率显著低于对照组，差异具有统计学意义(RD=-0.07，95%CI=-0.13～-0.00，P=0.04<0.05)，见图13。

图13 两组患者高血压发生率比较的Meta分析森林图Fig 13 Meta-analysis of comparison of incidence of hypertension between two groups

2.3.12 骨髓抑制发生率：4项研究[7，9-11]报告了甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌导致的骨髓抑制发生情况，包括287例患者，各研究间不存在异质性(P=0.36，I2=7%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的骨髓抑制发生率虽然低于常规剂量组，但差异不具有统计学意义(OR=0.74，95%CI=0.44～1.26，P=0.27>0.05)，见图14。

图14 两组患者骨髓抑制发生率比较的Meta分析森林图Fig 14 Meta-analysis of comparison of incidence of myelosuppression between two groups

3 讨论

甲磺酸阿帕替尼为我国自主研发的高敏感选择性VEGFR2络氨酸激酶抑制剂。Ⅲ期临床研究中，纳入了273例二线及化疗失效的晚期胃癌患者，结果显示，甲磺酸阿帕替尼组患者的中位无进展生存期明显延长，疾病控制率大幅提高[1]。2014年，原国家食品药品监督管理总局正式批准了甲磺酸阿帕替尼用于晚期胃癌患者三线及三线以上治疗[1]。虽然甲磺酸阿帕替尼对于晚期胃癌患者的疗效已被证实，但晚期胃癌患者的体质一般较差，恶心、呕吐等胃肠道症状较多[1，12]。甲磺酸阿帕替尼起始剂量850 mg/d可能会造成患者胃肠道症状加重，很多患者无法耐受，因此，调整甲磺酸阿帕替尼的用药策略尤为重要[13]。多项研究结果显示，由低剂量递增式给药可以有效减少胃肠道不良反应症状，使患者能够耐受并增强患者的用药依从性[6-11]。

目前，已有多项研究结果证实甲磺酸阿帕替尼递增式给药在晚期胃癌患者中取得了较好的治疗效果，但尚未有研究通过系统评价的方式对其进行分析。本研究针对这一问题进行回顾、评价和总结。本研究共纳入了6项RCT，Meta分析结果显示，有效性方面，甲磺酸阿帕替尼递增式给药方案在改善患者的完全缓解率、部分缓解率、缓解率、进展率和疾病控制率方面均显著优于常规剂量方案；不良反应方面，甲磺酸阿帕替尼递增式给药方案在治疗晚期胃癌过程中的蛋白尿发生率、手足综合征发生率、胃肠道反应发生率、消化道出血发生率、肝功能异常发生率和高血压发生率均显著低于常规剂量方案，提高了患者的耐受程度和生活质量。现有证据表明，甲磺酸阿帕替尼递增式给药方案治疗晚期胃癌更安全、有效，患者更容易接受该治疗方案并坚持治疗。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼递增式给药方案是安全、有效的。然而，由于纳入的RCT样本量有限，部分文献质量较低，部分研究并未描述具体的随机方案和分配方案的隐藏，可能会影响Meta分析的可靠性。因此，开展更多高水准研究以印证上述结论是今后的目标。